COVID-19関連追加(20211016日)

ウイルス負荷におけるデルタ変異の影響とワクチン有効性

【ウイルス負荷におけるデルタ変異の影響と新たなSARS-CoV-2感染に対する

ワクチン有効性】

Pouwels, K.B., Pritchard, E., Matthews, P.C. et al. Effect of Delta variant on viral burden and vaccine effectiveness against new SARS-CoV-2 infections in the UK. Nat Med (2021).

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01548-7.

Abstract

SARS-CoV-2感染に対するBNT162b2およびChAdOx1ワクチン有効性は,B.1.617.2Delta)変異がますます優勢になっていることを考慮すると,継続的な再評価が必要である.本研究で我々は,英国全土の無作為に選ばれた世帯を対象とした大規模なコミュニティベースの調査で,これらのワクチンの有効性を調査した.その結果,BNT162b2ChAdOx1は,B.1.1.7Alpha)変異と比較して,症候性あるいはウイルス量が多い感染(新規ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)陽性例)に対する有効性が,B.1.617.2変異では低下することがわかった(絶対差は,BNT162b2では10-13%,ChAdOx1では16%2回目接種による有効性は,少なくとも先行する自然感染による防御と同程度である(at least as great as protectionBNT162b2ChAdOx1では,2回目接種後の免疫の動態が大きく異なり,BNT162b2は,新規PCR陽性症例に対する最初の有効性(initial effectiveness)はより高かったが,ウイルス量の多い症例や症候性感染に対する防御の低下はより早かった接種間隔による有効性の違いを示す証拠はなかったが,過去の感染後にワクチンを接種した人や若年層で防御がより高かったB.1.617.2 では,2回ワクチン接種後に発生した感染では,ワクチン未接種者の感染と同様のピークウイルス量を示したSARS-CoV-2ワクチンは依然として新規感染を減少させるが,B.1.617.2では有効性およびピークウイルス量の減衰が減少した

 

Results

Visits and new PCR-positive cases included in analysis:

B.1.1.7優勢期間(2020121日〜2021516日)には,2,580,021回の受診(median[IQR], 7[6–8])で,18歳以上の384,543人(221,909世帯)から鼻と喉のRT-PCR結果が得られ,そのうち16,538人(0.6%)が新規感染エピソードにおいて最初のPCR陽性例となった.2021517日〜81日までのB.1.617.2優勢期間には,811,624回の受診で,358,983人(213,825世帯)からPCR結果が得られ,そのうち3,123人(0.4%)が最初のPCR陽性症例であった.対象となった受診先での特徴をSupplementary Table 1に示す.

我々は,以前に報告されているように13)Supplementary Table 2),ワクチン接種を受けていない人,またはワクチン接種前21日以内に過去の感染の証拠がない人を基準群として,各受診者をワクチン接種の状態と過去の感染に応じて分類した。ワクチン接種後の受診の大部分は,BNT162b2またはChAdOx1を接種した人であり,mRNA-1273の初回接種後の推定値を示すのに十分なデータはなかった(Extended Data Figs. 2 and 3 and Supplementary Table 3).2回目接種前であるが,1回目接種後21日以上経過して来院した時間の中央値(IQR)は,ChAdOx1BNT162b2mRNA-1273でそれぞれ4734-61)日,4331-58)日,4131-52)日であった(初回接種による防御が合理的に達成されるであろう時間を21日とする17)).2回目ワクチン接種から14日以上経過して来院した時間の中央値(IQR)は,ChAdOx1では4127-57)日,BNT162b2では5935-86)日であった(2回目ワクチン接種による防御が合理的に達成されるであろう時期を14日とする).1回目と2回目の接種間隔の中央値(IQR)は,それぞれ7668-78)日,7462-77)日であった.

Effect of vaccination on new PCR-positive cases:

複数の潜在的な交絡因子(details in Supplementary Table 1)を調整した結果,B.1.1.7優勢期間において,BNT162b2ワクチンとChAdOx1ワクチンの新規PCR陽性症例に対するVEは,18歳以上の個人では.16歳以上の個人で202158日までに報告されたものと同程度であった13)Table 1 and Supplementary Table 4).

Table 1: Effectiveness in individuals older than 18 years of age in B.1.1.7- and B.1.617.2-dominant periods.

aRe-infection will be a variable amount of time previously, but it was not possible to split this owing to low numbers.

Note: All estimates (VE = 100% × (1 odds ratio)) were obtained from a generalized linear model with a logit link comparing to the reference category of ‘Not vaccinated, not previously positive and ≥21 d before vaccination’ and using clustered robust standard errors. Heterogeneity P values were obtained using the two-sided Wald test without adjustment for multiple comparisons. Calendar time was split into two epochs when most cases detected in the survey were ORF1ab+N positive (B.1.1.7 compatible) and then when triple positives became dominant (B.1.617.2 compatible) (Extended Data Fig. 1). Estimates from the former are similar to those from individuals aged ≥16 years previously published on data to 8 May 2021 but with slightly wider 95% CIs due to splitting time after the second dose at 14 d in this analysis. See Supplementary Table 4 for unadjusted heterogeneity P values. VE post-second doses changes over time from vaccination (see Fig. 2 and Extended Data Figs. 4 and 5 for changes in individuals aged 18–64 years), so estimates in this table are an average over follow-up included in this analysis.

 

B.1.617.2優勢期間では,18歳以上の個人において,ChAdOx1ワクチンの初回接種後21日以上経過した時点で,B.1.1.7優勢期間と比較して有効性が低下していることを示す証拠があったが,2回目接種後14日以上経過した時点では有効性が低下していなかった(heterogeneity P=0.004 and P=0.23, respectively).BNT162b2については,B.1.617.2優勢期間において,すべての新規PCR陽性症例に対する有効性が低下しているという証拠はなかった(heterogeneity P=0.60 and P=0.23, respectively)(Table 1, Fig. 1 and Supplementary Table 4).

Fig. 1: Protection against new PCR-positive cases.

a, Protection against all new PCR-positive cases, case with Ct < 30, or cases with self-reported symptoms in individuals 18–64 years in the B.1.617.2-dominant period. b, Protection against all new PCR-positive cases in individuals older than 18 years in both the B.1.1.7- and B.1.617.2-dominant periods. All estimates (VE = 100% × (1 odds ratio)) were obtained from a generalized linear model with a logit link comparing to the reference category of ‘Not vaccinated, not previously positive and ≥21 d before vaccination’ and using clustered robust standard errors. The dots represent the point estimates (central estimate, 100% × (1 odds ratio)), and the error bars represent 95% CIs. Underlying counts are provided in Supplementary Table 2. VE estimates in Tables 1 and 2 for ≥18 years and 18–64 years, respectively.

 

 

Fig. 1

しかし,時間の経過とともに、特に65歳以上の高齢者では,ワクチン未接種基準群に属する受診数は減少していた(Extended Data Figs. 2 and 3).特に,B.1.617.2優勢期間では,65歳以上の未接種基準群は1%未満であり,この群に対するVEの推定値の解釈は難しい.B.1.617.2優勢期間では,ワクチン未接種基準群に1864歳が相当数残っていたが,2021517日以前に2回のワクチン接種を受けた人が少なかったため,この年齢層ではB.1.1.7優勢期間との比較はできなかった; しかし,B.1.617.2優勢期間でのVE推定値は,両ワクチンともすべての成人と同程度であった(Fig. 1, Tables 1 and 2 and Supplementary Table 4).そこで我々は,B.1.617.2優勢期間のVEをさらに検討するために,この若い年齢層に焦点を当てた.

Table 2: Effectiveness in individuals aged 18–64 years in the B.1.617.2-dominant period.

aRe-infection will be a variable amount of time previously, but it was not possible to split this owing to low numbers.

Note: All estimates (VE = 100% × (1 odds ratio)) as shown in Fig. 1 were obtained from a generalized linear model with a logit link comparing to the reference category of ‘Not vaccinated, not previously positive and ≥21 d before vaccination’ and using clustered robust standard errors. Heterogeneity P values were obtained using the two-sided Wald test without adjustment for multiple comparisons. See Supplementary Table 5 for unadjusted heterogeneity P values. See Table 1 for estimates in individuals ≥18 years of age in both B.1.1.7-dominant and B.1.617.2-dominant periods. VE post-second doses changes over time from vaccination (Fig. 2 and Extended Data Figs. 4 and 5), so estimates in this table are an average over follow-up included in this analysis.

B.1.617.2優勢期間では,1864歳の新規PCR陽性症例に対するVEは,ChAdOx1では,BNT162b2と比べると,1回目接種後21日以上経過した場合と2回接種後14日以上経過した場合に有意に低かった(heterogeneity P=0.001 and P<0.0001, respectively; Table 2 and Supplementary Table 5).両方のワクチンでは,14日以上前の2回接種は,21日以上前の1回接種よりもまだ有意に高い防御が得られた(P< 0.0001).14日以上前にChAdOx12回接種した場合の有効性が,ワクチンを接種せずに過去の自然感染によって与えられた防御と異なるという証拠はなかったが(heterogeneity P=0.33),一方BNT162b22回接種ではより高い防御が得られた(P= 0.04).結果は18歳以上の人でも同様であった(Table 1).1864歳では,mRNA-1273の単回接種の有効性は,BNT162b2またはChAdOx1の単回接種と同等以上であった(Supplementary Table 3 and Table 2).これは,mRNA-1273接種された人の平均年齢がより若年であったため,mRNA-1273の単回接種の有効性が年齢によって見かけ上高くなったと考えられる(Supplementary Table 6).mRNA-12732回目接種後のVEを推定するにはデータが不足していた(Extended Data Figs. 2 and 3).

Effect of time from second vaccination and subgroups:

B.1.617.2優勢期間では,1864歳の個人において,新規PCR陽性症例に対するBNT162b2VEは時間の経過とともに減少した(P= 0.007; Fig. 2 and Table 3).また.ChAdOx1の方が数的には減少がより小さかったが,異質性(heterogeneity)を示す正式な証拠はなかった(P 0.14).

Fig. 2: Protection against new PCR-positive cases since second dose.

Note: Data were restricted to individuals aged 18–64 years and the B.1.617.2-dominant period. All estimates (VE = 100% × (1 odds ratio)) were obtained from a generalized linear model with a logit link comparing to the reference category of ‘Not vaccinated, not previously positive and ≥21 d before vaccination’ and using clustered robust standard errors. The error bars represent 95% CIs. See Extended Data Figs. 4 and 5 for effects on PCR-positive cases with Ct <30 or symptoms. See Table 3 for estimates of decline. See Supplementary Table 6 for estimates of VE within subgroups 14 d after second vaccination (intercept on panels below). lthc, self-reporting a long-term health condition.

Fig. 2

Table 3: VE by time from second vaccination.

aWhen initial effectiveness is very high, modest relative declines per month have less effect on absolute effectiveness.

Note: Data are restricted to individuals aged 18–64 years and the B.1.617.2-dominant period. All estimates (VE = 100% × (1 odds ratio)) were obtained from a generalized linear model with a logit link comparing to the reference category of ‘Not vaccinated, not previously positive and ≥21 d before vaccination’ and using clustered robust standard errors. P values were obtained using the two-sided Wald test without adjustment for multiple comparisons.

B.1.617.2優勢期間の受診の約10%は,先行したSARS-CoV-2感染の証拠があるワクチンを接種した人であった(Supplementary Table 2).新規PCR陽性症例に対する防御は,ChAdOx1BNT162b2の両方において,感染歴のあるワクチンを接種した人の方が,感染歴のないワクチンを接種した人よりも有意に高かった(heterogeneity P<0.0001 and P=0.006, respectively; Supplementary Table 6).

また,ChAdOx1BNT162b2の両方とも,1834歳の個人の方が3564歳の個人よりもVEが高かった(heterogeneity P=0.002 and P=0.001, respectively).しかし,長期にわたる健康状態を報告している人と報告していない人の間や,1回目と2回目BNT162b2ワクチン接種の1回目/2回目の接種間隔が6週間未満と6週間以上(median [IQR] 25 [21–34] vs 72 [63–77])の間には、違いを示す証拠はなかった(heterogeneity P=0.18; Supplementary Table 6).

Effect of vaccination by Ct and self-reported symptoms:

新規PCR陽性症例をCt< 30(より高いウイルス負荷),または症候性症例に限定すると,18歳以上のB.1.617.2優勢期間 vs B.1.1.7優勢期間におけるVEの減衰は,新規PCR陽性症例全体に対してよりも顕著であった(Table 1 and Supplementary Table 4).注目すべきことに,B.1.617.2優勢期間における減衰は,ChAdOx1だけでなくBNT162b2でも統計的に有意になったことである(例えば,Ct< 30および症候性感染の両方で,2回目接種後14日以降でheterogeneity P< 0.0001).B.1.617.2優勢期間では,18歳以上(Table 1; P<0.003)および1864歳(Fig. 1, Table 2 and Supplementary Table 5; P<0.001)のCt <30または症候性PCR陽性症例に対して,1回または2回のBNT162b2ワクチン接種はまだChAdOx1よりも高いVEが得られた.B.1.617.2優勢期間では,すべての3つのワクチン(all three vaccines)とも,PCR 陽性で Ct≧30(より低いウイルス負荷)または自己申告による無症候性PCR陽性症例に対するVEは,Ct< 30または症候性PCR陽性症例に対するVEよりも依然として低かった(Table 2).

Ct< 30または症候性PCR陽性症例に対するBNT162b2の有効性は,ChAdOx1よりも,2回目接種から14日以降に急速に低下するという正式な証拠が得られた(両アウトカムともheterogeneity P= 0.003, Table 3, 、およびand Extended Data Figs. 4 and 5).観察された追跡期間を超えて低下を外挿すると,両ワクチンは,Ct< 30PCR陽性症例に対しては2回目接種後139日(4.6ヶ月)に,そして症候性PCR陽性症例に対しては2回目接種後116日(3.8ヶ月)で同等の効果を示すことになるだろう.

Viral burden and symptoms in PCR-positive individuals aged ≥18 years:

B.1.1.7優勢期間おける新規PCR陽性症例12,287人すべてにおいて,Ct値(ウイルス量と逆相関)は,1回目接種からの時間と接種回数の増加に伴って強く増加した(age/sex-adjusted trend P< 0.0001; Fig. 3a and Supplementary Table 7).Ct値は,2回目ワクチン接種から14日以上経過した人で最も高く,ワクチン未接種でPCR/抗体陽性経験のない人に比べて有意に高かったが,ワクチン未接種でPCR/抗体陽性経験のある人との違いを示す証拠はなかった(age/sex-adjusted P=0.02 and P=0.72, respectively).

Fig. 3: Ct values in new PCR-positive cases in individuals 18years of age and older.

a, All new PCR-positive cases by vaccination/reinfection status over time (n=15,434). b, Distribution of Ct values in all PCR-positive cases 14 d after second dose (n=1,736). c, Probability that each new PCR-positive case in b falls into the higher viral shedding class over time. d, Association between Ct values and time from second dose. Note: Boxes in a are median (IQR); b shows observed Ct values with the marginal density (black) and the densities estimated from a two-component mixture distribution. In a, the box plots show median values and upper and lower quartiles of the distribution, with whiskers extending from the hinge to the largest and smallest value no further than 1.5 times the IQR. In c, dotted lines show categorical effects of pre-specified calendar periods reflecting B.1.1.7 dominance and early and late B.1.617.2 dominance (Extended Data Fig. 1); the solid line shows a continuous calendar time effect (linear on the log-odds scale). In d, months since second dose was truncated at the 95th percentile to avoid the undue influence of outliers. Spearman’s ρ=0.09 (P=0.004, two-sided t-test).

 

 

Fig. 3

2021614日以降,Ct< 30PCR陽性症例の>92%B.1.617.2に適合し(Extended Data Fig. 1),未接種の人と2回目接種後14日以上経過した人との間のCt値の差は大幅に減少し(age/sex-adjusted P=0.35, heterogeneity vs B.1.1.7優勢期間, P= 0.01),未接種だが過去にPCR/抗体陽性であった人との差も同様であった.Ct値の減少と同様に,COVID-19症状(咳,発熱,味覚/嗅覚消失)を報告したPCR陽性症例の割合も,未接種の人と2回目ワクチン接種後14日以上経過した人との間の差が,2021614日以降,有意に減少した(heterogeneityはそれぞれP< 0.0001, P= 0.008; Extended Data Fig. 6).しかし,B.1.617.2以降,Ctと症状報告の関連性はほぼ同様であったので,これはCt値の減少によって促進された可能性が高い(Extended Data Fig. 7).

2020121日〜202181日までにChAdOx2またはBNT162b22回接種後14日以上経過したPCR陽性症例1,736人(そのうち2回目接種後に1回以上陰性だったのは1,415[82%])をすべて考慮すると,Ct値は2つの亜集団(subpopulations)の混在からきていた(Fig. 3b).低い亜集団の平均Ct値は21.795%CI, 21.2-22.2),高い亜集団の平均Ct値は32.795%CI, 32.5-33.0)で,軽症または後期に確認された感染と一致した.新規PCR陽性症例のうち,これら2つの亜集団に分類される割合は,時間の経過とともに大きく変化し(P< 0.0001; Fig. 3c),低Ct(高ウイルス負荷)亜集団の割合は,2021516日,517日〜613日,614日以降の平均で,それぞれ16%34%72%であった.

この暦時間の影響とは独立して(B.1.1.7 vs B.1. 617.2優勢を反映している),新規PCR陽性症例は,2回のChAdOx1ワクチン接種よりも,2回のBNT162b2ワクチン接種の14日後に低Ct亜集団に属する可能性が低かったが(調整オッズ比[aOR]= 0.33; 95%CI, 0.16-0.67; P=  0.002),この可能性は2回目のワクチン接種から時間が経つにつれて有意に増加した(aOR per month= 1.43; 95%CI, 1.07-1.91; P= 0.01; unadjusted in Fig. 3d; Supplementary Table 7 and Extended Data Fig. 8).一方,ChAdOx1については,経時的に可能性が変化しているという証拠はなかった(aOR per month= 0.97; 95%CI, 0.79-1.19; P= 0.78; heterogeneity P= 0.02).したがって全体としては,2回目のワクチン接種後3ヶ月程度まで,BNT162b2ChAdOx1のいずれも,低Ct亜集団に属する確率は同程度であった.ワクチンの種類と2回目の接種からの時間は,低Ct亜集団内の平均Ctに同様の影響を与え,BNT162b22回目接種から14日後の新規PCR陽性症例ではCt値が高くなり(P= 0.003),2回目接種からの時間が経つにつれてChAdOx1よりも有意に早く低下し(interaction P= 0.01),3ヶ月頃には両ワクチンで同様のCt値となった(Extended Data Fig. 8b).過去にPCR/抗体陽性であった人は,過去に感染した証拠がない人に比べて低Ct集団に属する確率が低く(P< 0.0001),一方長期にわたり健康状態にあると報告した人も低Ct集団に属する確率が低かった(P= 0.006).また,低Ct集団に属する確率への,性別,年齢(unadjusted in Extended Data Fig. 8b),民族による影響は見られなかった(P> 0.15).

抗三量体スパイク抗体(IgG)レベル(anti-trimeric spike antibody)は,無作為に選択されたか、最長の研究参加期間または以前のスワブ陽性に基づいて選択されたサブセットで測定された(Methods).ChAdOx2またはBNT162b22回接種後14日以上経過してからの新規PCR陽性症例846/1,736人(49%)から以前の結果を得ることができ,そのうち795人(94%)は42 ng/mlの陽性閾値を超えていた(Extended Data Fig. 9c)(中央値, 215 ng/ml)(IQR 126-454).しかし,Supplementary Table 7の因子とは独立して,IgG2倍になるごとに,新規PCR陽性症例が低CT亜集団に属する確率が22%低下し(aOR= 0.78; 95%CI, 0.66-0.93; P= 0.007),ワクチンの種類によって異なるという証拠はなかった(heterogeneity P= 0.31).いずれの集団においても,IgGと平均Ct値との間に関連性を示す証拠はなかった(P> 0.14).2回目のワクチン接種後14日以上経過してから新たにPCRが陽性になった後に抗体測定を行ったほとんどの人は,抗体レベルが上昇しており,ワクチン接種後の新たな感染によるブースト効果が示唆された(Extended Data Fig. 10).

 

Discussion

我々の結果から,BNT162b2またはChAdOx12回接種することで,PCR陽性SARS-CoV-2新規感染リスクが依然として大幅に低下することが示唆された.しかし,B.1.1.7が優勢であった場合,2つのワクチンは同程度の有益性をもたらしたのに対し,B.1.617.2では,ChAdOx12回接種による有益性は,BNT162b22回接種よりも減少したB.1.617.2では,自己申告の症状がある患者(症状がない患者と比べて),ウイルス量が多い患者(少ない患者と比べて)におけるPCR陽性症例に対する有益性は,どちらのワクチンでも数的には大きかったが,有効性の差はどちらのワクチンでもより小さかった

防御の動態は,2回目接種からの時間経過やワクチンの種類によって異なり,最初はChAdOx1よりもBNT162b2の方が有効性は大きかったが,BNT162b2の方が,特にCt <30あるいは症候性感染に対する有効性がより急速に弱まったため,約45ヶ月後にはより類似した結果となったなお,BNT162b21回目と2回目の接種間隔(6週間未満 vs 6週間以上)によって有効性が異なるという証拠はなかった新規PCR陽性症例に対する防御は,過去に感染した証拠がある接種者の方が,過去に感染していない接種者よりも有意に大きかった

我々はまた,この群では過去の感染率が高いことがどの程度影響しているのかを共同で評価することはできなかったが,1834歳の人は3564歳の人よりも有効性が高いことがわかったB.1.617.2優勢期間で,65歳以上の人のVEを推定することはできなかったが,これは基準群でワクチンを接種していない人が非常に少なかったためである; さらにそのような人は集団の代表である可能性は低い.このように,対照群が減少し,代表性を失っていくという課題は,test-negative case–controlなどの他のデザインにも当てはまり,ロールアウトの増加とともに若年層でのVE評価の妨げになっていくと考えられる(Extended Data Fig. 3).

B.1.617.2優勢期間のVEを評価した研究はほとんどない.英国のtest-negative case–control studyでは,BNT162b2またはChAdOx1のいずれか1回接種によるB.1.617.2の症候性感染に対する有効性(31%)は,B.1.1.7よりも低く(49%),2回接種後の差は小さいことが示唆されている(BNT162b2, 88% vs 94%; ChAdOx1, 67% vs 75%7).プラセボ対照無作為化試験を追加することは倫理的に許されないため,新たな変異ウイルスに対するVEを評価するために観察データを使用するという選択肢はほとんどない(active comparator trialsを実施することは可能だが).しかし,観察解析には多くのバイアスがあり18),特に症候性検査が非ランダムで、認知された効果に関連している場合はなおさらである8).このような健康を求める行動に起因するバイアスの可能性は,ルーチンの症候性検査プログラムのデータを用いた多くのVE研究に含まれるような,軽度の症状について特に顕著である可能性が高い.これは,検査を促す多くの症状が一般的なものであり(検査を受けるのは偶然かもしれない),検査を望んだ場合に症状を報告することによる誤分類によって悪化する可能性がある.Ctが高い,あるいは報告された症状がない感染に対するVEが大幅に低いことが示されたので,これは推定値を低い効果に偏らせ,ワクチン間で差が生じる可能性がある.

今回の研究のように,症状やワクチン接種の有無にかかわらず検査スケジュールが固定されている場合や,入院や死亡といった客観的な重症疾患のエンドポイントを用いる場合には、このようなバイアスは大幅に減少する.スコットランドで行われた最近の研究では9)B.1.617.2B.1.1.7の入院に対する有効性に差があるという統計的証拠は見られなかったが(PCR陽性症例, 62% vs 72%),検出力は相対的に限定されていた.イスラエルでは,B.1.617.2優勢時では,入院に対するBNT162b2の有効性は高いままであったが(88%, https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_corona_two-dose-vaccination-data.pdf),自己申告による症候性SARS-CoV-2感染に対する有効性は低かった(41%, 以前は97%19)

検査行動の偏りがこれらの違いに寄与している可能性があるが,B.1.1.7に比べて程度は低いものの,BNT162b2およびChAdOx1ワクチンから,ウイルス量がより多い,および/または症候性である感染に対するより強い防御が認められた.一つの説明として、ワクチン接種による粘膜免疫と全身免疫への影響の違いがあるかもしれない20).理論的には,前者は保菌(carriage),伝播,感染の定着を防ぐのに重要であり,後者は感染後の重症化を防ぐのに重要である21).アカゲザルを用いた研究では,ChAdOx1を筋肉内に投与することで、上気道のウイルス量を減少させることなく,肺のSARS-CoV-2ウイルス量を大きく減少させ,肺炎を予防することができた(ref. 22).また,mRNA-1273を筋肉内に投与することで,上気道よりも下気道の方がはるかに低い濃度でウイルス複製に対して防御することができた(ref. 23).マウスでは,実験的にアデノウイルスワクチンを筋肉内に投与すると,SARS-CoV-2に対する強力な全身性獲得免疫応答が誘導され,肺への感染が減少したが,粘膜免疫応答は最小限であった24).また,B.1.617.2B.1.1.7の感染に対するVEの違いについては,B.1.617.2の方がヒト気道上皮細胞での複製が優れているかもしれない; 粘膜表面での感染性が高まることで,抗体逃避が促進されるかもしれない25).最終的な説明としては,B.1.617.2優勢期間の2回目ワクチン接種からの時間によって防御が異なる可能性が考えられ,これはBNT162b2ChAdOx1の間でも違いが見られた.このように時間に依存した効果がある場合,追跡調査が異なる研究では必然的に「平均」の結果が異なり,B.1.1.7が優勢であった研究では初期の効果が優位に反映される可能性がある.説明に関わらず,入院や死亡に対する防御は維持されているが,特にワクチン接種後の感染が自然な抗体の増強(boost)をもたらすため,「ブースター」ワクチン接種は必要ないかもしれない.しかし,感染に対する免疫が低下していることから,これを注意深く監視する必要がある.

VEの低下に加えて,B.1.617.2優勢期間にBNT162b2またはChAdOx1のワクチンを2回接種したにもかかわらず感染した人では,ウイルス負荷に大きな変化が見られ,ワクチンを接種していない人と同様の平均Ct値を示し,そしてCtによって症状を訴える割合がより同様になることがわかった(much more similar percentages reporting symptoms, driven by CtB.1.1.7では、我々13)や他の研究者26)27)28)は,ワクチン接種者はワクチン未接種者よりもウイルス量が少ない(Ct値が高い)ことを明らかにしたが,新規PCR陽性症例(2回目ワクチン接種後14日以上経過した1,736人)の数が多いことから,このような感染には2つの異なるタイプがあることを示すことができた: すなわち,2021年の初期に優勢であったウイルス負荷の少ない群と,B.1.617.2の頻度が上昇したウイルス負荷の多い群である.ChAdOx1を接種した人は,2回目ワクチン接種後に後者の群に入る可能性が高く,BNT162b22回目ワクチン接種からの時間が長くなるにつれて,新規PCR陽性症例の割合が増加しており,新規PCR陽性症例に対する防御の変化を反映していた.したがって,ピークウイルス量は,ワクチン接種者と未接種者の間でほぼ同じであると考えられ,ピークCtと感染性の間に強い関連性があることを考慮すると29),その後の感染リスクに影響を与える可能性があるしかし,これがどの程度新規感染に結びつくかは明らかではない; ワクチンを接種した人では,より多くのウイルスがnon-viable(非活性)である可能性があり,また,B.1.617.2による入院患者を対象とした最近の研究(ref. 26)で示唆されているように,ウイルス量がより早く減少する可能性もあり(本稿およびref. 30では,Ctが高くなるほど抗体レベルが増加するという関連が支持されている),前方伝播(onwards transmission)の「危険な状態」の期間がより短くなることになる.とはいえ,ワクチンが感染を防ぎ,全体としては伝播を減少させているにもかかわらず,ワクチンを接種した人からの前方伝播リスクが低いと想定している政策(例えば,自己隔離や旅行に関するもの)には影響があるかもしれない.このことは,ワクチンを接種した人が自分の感染に気付いていない場合や,伝播リスクが低いと認識している場合に特に重要となるかもしれない.特筆すべきは,2回目ワクチン接種後に感染した人は,抗体が増強(boost)されているようであり,先行して抗体レベルが高いほど,ウイルス量は低いということに,独立して関連していた

本研究の主な強みは,無作為に選択された地域の一般家庭の参加者を対象とし,症状やワクチン接種の有無に関係なく,一定のスケジュールで検査を行ったことで,SARS-CoV-2感染に対するVEを評価する他の多くの研究に影響を与える可能性のある,検査を求める行動によるバイアスを回避したことである8).さらに,ワクチン接種にも影響を与えるが,電子カルテには通常記載されていない危険因子(患者と接する医療従事者や長期の健康状態など)を調整することができ,また,年齢,暦年,geographical regionによって異なる背景感染率のflexible modelsを用いて,背景の「感染力(force of infection)」を調整した.これにより,ルーチンの電子医療データに依拠した研究よりも,残余交絡が少なくなるはずである.

今回の研究にはいくつかの限界がある.本研究では,幅広い潜在的交絡因子を対象としたが,未知の交絡因子や過去の感染状態の誤分類によって結果に偏りが生じる可能性がある(例えば,一部のサブセットしか抗体を測定していないため).参加者は,最初は週1回,その後は月1回の受診で検査を受ける.すなわち,B.1.617.2が優勢になったときのように,感染率が上昇している場合は,我々は感染エピソードのより早い段階で感染者を特定することを期待する(Ct解析で示され,調整された)31)32).固定した受診スケジュールでは,より古い感染の発見が遅れるため,いくつかの陽性症例はワクチン接種直後に発生したものと分類される可能性があるものの,実際にはワクチン接種前に感染していた可能性があり,VE推定値が希釈される可能性がある.しかし,2回目のワクチン接種後14日以上経過した感染のほとんどは,2回目のワクチン接種後に陰性結果が先行していた.ORF1abN遺伝子のみが検出された高いCt陽性を誤ってB.1.1.7に分類してしまうことによる誤分類バイアスを避けるため,我々の比較ではB.1.1.7B.1.617.2のどちらが優勢かに応じて暦年を操作変数(instrumental variable)として扱ったが,これは我々のVE推定値にわずかなバイアスをもたらすだろう.特に,B.1.617.2変異ウイルスの効果を推定する際には,わずかな希釈バイアスが生じると予想される.我々は,重症アウトカムに関する情報は持たなかったが,英国では検査陽性者数が大幅に増加しているにもかかわらず,入院率と死亡率はわずかしか上昇していないため,これらに対するVEが高く保たれる可能性がある(https://coronavirus.data.gov.uk/).

要約すると,B.1.617.2では,BNT162b2ChAdOx1は,あらゆる新規PCR陽性症例や,よりウイルス量が多いまたは症候性感染に対する防御は維持しているものの,これらのアウトカムに対するVEは低下しており2回目接種後ではCt <30あるいは症候性感染に対する免疫の動態が有意に異なることが示されたB.1.617.2では,どちらのワクチンを接種しても発生した感染は,ワクチンを接種していない人の感染と同様のピークウイルス量となる他者への感染性への影響は不明であるが,早急な調査が必要であるさらに,ワクチンを接種していない人は,他の感染症のように,ワクチンを接種した人の間で伝播が大幅に減少しても防御されない可能性があるため,可能な限り多くの人にワクチンを接種することへの(賛同の)議論がある(argue for.現在,他の研究では重症アウトカムに対するVEが維持されていることから,継続的なウイルス伝播や鼻咽頭にウイルスの存在を認めても影響は限定的な可能性があるが,この戦略が成功するかどうかは,最終的には世界共通のワクチン接種(現在世界では,多く(most)の人が受けられない),高齢者を含めたワクチンによる均一な防御,より高いレベルの粘膜免疫や全身免疫を誘導するためのワクチン戦略の最適化,そして重症感染に対するVEを損なう可能性のある新たな変異ウイルスが出現しないことにかかっている.

 

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