COVID-19関連追加(20211025日)

COVID-19患者におけるステロイド抵抗性とリバウンド現象】

Imai R, Ro S, Tomishima Y, Nishimura N. (Department of Pulmonary Medicine, Thoracic Center, St. Luke's International Hospital)

Steroid resistance and rebound phenomena in patients with COVID-19. Respiratory Investigation. Volume 59, Issue 5, September 2021, Pages 608-613.

https://doi.org/10.1016/j.resinv.2021.05.007.

Background

COVID-19肺炎患者では,コルチコステロイドが呼吸不全や死亡への進行を抑える.しかし,一部の患者は,この治療に抵抗性であることや,終了後にリバウンドを起こすことがある.

Patients and methods

Patients:

この後ろ向きコホート研究は,202061日〜2021117日の間に,日本の東京にある三次医療機関で実施された.世界保健機関(WHO)の定義[6]に基づきCOVID-19と診断され,全身性コルチコステロイドによる治療を受けた成人入院患者(18歳以上)を対象とした.202125日以降も入院している患者や,アウトカムが不明な患者は除外した.また,間質性肺疾患,ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染,免疫抑制剤を服用している患者,疾患経過の間に他の病院に転院した患者は除外した.

Data collection and definitions:

対象となった患者の医療記録から抽出された変数は,性別,年齢,BMI,併存疾患,臨床検査結果,コルチコステロイド治療開始時の7段階の順序尺度における臨床状態,投与されたコルチコステロイドの種類,COVID-19の他の治療薬,および臨床アウトカムであった.7段階の順序尺度による臨床状態は,以下のカテゴリーで構成されている[7]: 1, 死亡; 2, 入院して侵襲的機械式換気または体外式膜酸素療法(ECMO)を受けている; 3, 入院して非侵襲的換気または高流量酸素療法(HFNC)を受けている; 4, 入院して低流量の補助酸素を必要としている; 5, 入院して補助酸素を必要としないが継続的な医療処置(COVID-19に関連するまたは関連しない)を受けている; 6, 入院して補助酸素も継続的な医療処置も必要としない; 7, 入院していない.すべてのデータは3人の医師(RI, SR, NN)によってチェックされた.

成功群は,最初のコルチコステロイド治療に反応し,コルチコステロイドの中止後もリバウンドせずに退院した患者で構成される群と定義した.リバウンド群は,1, 最初のコルチコステロイド治療に反応した患者; 2, その後,コルチコステロイドの減量または中止後1週間以内に7段階の順序尺度で少なくとも1点の臨床的悪化を示した患者,酸素化の悪化を経験した患者,またはCOVID-19の追加治療を必要とした患者; 3, 後ろ向き解析により感染が否定された患者で構成される群と定義した.治療抵抗群は,最初のコルチコステロイド治療に反応せず,コルチコステロイド治療開始後24時間以内に7段階の順序尺度で少なくとも1点の臨床的悪化を示した患者,酸素化の悪化を経験した患者,またはCOVID-19の追加治療を必要とした患者で構成される群と定義した.

研究目的は以下の通りである: 1, COVID-19患者におけるリバウンド現象とコルチコステロイドへの無反応の頻度を明らかにすること; 2, リバウンド現象の発生に関連する危険因子を特定すること; 3, コルチコステロイドへの反応が異なる患者の臨床アウトカムを調査すること; 4, コルチコステロイド治療の最適なタイミングと期間を決定すること,である.

Statistical analyses:

記述統計については,連続データは中央値(四分位範囲[IQR])で,カテゴリー変数は頻度(%)で表した.解析統計処理については,イベント数が限られていたため,多変量解析としてLASSOLest absolute shrinkage and selection operator)回帰を行った.

まず、成功群とリバウンド群のコルチコステロイド治療の結果に影響を与える推定変数について,LASSO回帰を採用した.COVID-19に関する知識と入手可能なデータに基づき,性別,年齢,BMI,高血圧,白血球,CRP,発症からステロイド投与開始までの時間,発症からステロイド投与終了までの時間,コルチコステロイド投与開始時の7段階の順序尺度による臨床状態などの変数が含まれた.これらの各変数について,副腎皮質ステロイド治療成功のための推定オッズ比を求めた.

次に,発症してから臨床状態が2点改善するまでの日数を,3群間で比較した.2点の臨床状態の改善が見られずに死亡した患者と定義した右打ち切り(right censor)とし,Kaplan-Meier曲線を作成した.その後,Cox比例ハザード回帰法を用いて,成功群を基準にして,臨床状態が2点改善した場合のハザード比を求めた.

すべての統計的検定は両側検定で,有意性はP≦0.05とした.すべての解析にはRソフトウェア(バージョン4.0.3; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)を使用した.

Results

Summary:

合計319人のCOVID-19患者が当院に入院し,113人の患者が組み入れ基準を満たした.成功群は83人(73.5%),リバウンド群は9人(8.0%),抵抗群は21人(18.6%)であった.成功群と比較して,リバウンド群ではコルチコステロイドの投与時期が早く,投与期間が短く,そして投与中止時期が早かった発症からリバウンドまでの時間の中央値は12であった20日後にはリバウンドはなかった.成功群と比較して,コルチコステロイドを開始してから7段階の順序尺度で2点改善するまでの日数のハザード比は,リバウンド群が0.2995%信頼区間[CI], 0.14-0.60, P< 0.001)であったのに対し,抵抗群は0.1395%CI, 0.07-0.25, P< 0.001)であった.

リバウンド群はより早期にステロイド治療開始され,より短期間で終了し,中央値で12日目,それもIQR 11-13日というかなり狭い範囲でリバウンド発症している

ステロイド期間をもうあと数日延長するだけでリバウンド発症日をほぼカバーできる可能性がある(発症14日目以降くらいまでは投与する

・リバウンド現象は,多くの臨床医が経験している.

Prescott HC, et al. Corticosteroids in COVID-19 ARDS Evidence and Hope During the Pandemic. JAMA. 2020;324(13):1292-1295.

https://doi.org/10.1001/jama.2020.16747.

・リバウンド現象の定義は定まっていないが,

@ステロイド投与減量中もしくは終了直後の再燃(1週間以内)→本論文で検討.

A遠隔期の器質化肺炎(1週間〜数週間後): これは予後良好とされる

Wang Y, et al. Organizing pneumonia of COVID-19: Time-dependent evolution and outcome in CT findings. PLoS One. 2020 Nov 11;15(11):e0240347.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240347

しかし急性期に引き続いて重症化する例も報告されている

Vadász I, et al. Severe organising pneumonia following COVID-19. Thorax. 2021 Feb;76(2):201-204.

https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-216088.

Fig. 2: Treatment scheme in the success (A) and rebound (B) groups. Box plots depict time of symptom onset to the start of steroid administration and to rebound. Blackarrows show the duration of the first steroid administration. Median (interquartile range).

Fig. 3: Kaplan–Meier plots of the cumulative probability of improvement of 2 points on the 7-point ordinal scale stratified by the response groups. Dotted line (⋅⋅⋅) = success group, solid line () = rebound group, dashed line (–) = refractory group.

 

 

Patient characteristics:

全体として,COVID-19と診断された患者319人が当院に入院し,そのうち121人が全身性コルチコステロイドの投与を受けた.間質性肺疾患の患者3人,HIV感染者1人,コルチコステロイドの使用歴がある患者1人,他院に転院した患者1人,医療記録に情報がない患者1人,COVID-19に対する最近の治療歴がある患者1人を除外した結果,113人の患者が組み入れ基準を満たした.83人(73.5%)が成功群,9人(8.0%)がリバウンド群,21人(18.6%)が抵抗群に分類された(Fig. 1).

Fig. 1: Flowchart of the study. Patients were categorized into the success, rebound and refractory groups. COVID-19, Coronavirus disease.

Table 1は,3群の患者の人口統計学的特徴,検査データ,およびコルチコステロイド治療開始時の7段階の順序尺度による臨床状態を示したものである.全体の約60%の患者で,酸素の補給が必要になった時点でコルチコステロイドが開始されていた.

Table 1:

Treatment:

Table 2に,患者が受けた治療をまとめた.約78%の患者は,remdesivirfavipiravirなどの抗ウイルス薬で治療された.非ステロイド系免疫抑制剤では,4人の患者(3.5%)にtocilizumabが投与された.合計113人の患者のうち,77人にデキサメタゾンの静脈内投与,31人にメチルプレドニゾロン1mg/kg/日の静脈内投与,4人にメチルプレドニゾロンの250mg/日以上の静脈内投与を3日間実施した.

Table 2:

Corticosteroids between success and rebound groups:

成功群では,発症後中央値7日目にコルチコステロイドが開始され,中央値で7日間投与され,そして発症後13日目に中止された.一方,リバウンド群では,ステロイドは発症後中央値5日目に開始され,中央値で5日間投与された(Table 2 and Fig. 2).発症してからリバウンドするまでの日数の中央値(IQR)は12日(11-13日)で,発症してから20日後にリバウンドした症例はなかった.リバウンド群は,成功群に比べて,コルチコステロイドの投与開始時期がより早く,投与期間がより短く,より早く中止される傾向にあった(Fig. 2).LASSO回帰分析では、リバウンド現象の5つの潜在的な予測因子が特定された.これらの変数は,年齢の上昇(オッズ比1.02),BMIの低下(オッズ比0.96),高血圧(オッズ比1.70),発症してからコルチコステロイド投与を開始するまでの日数の減少(オッズ比0.94),発症してからコルチコステロイドの投与を終了するまでの日数の減少(オッズ比0.98)であった.

 

Fig. 2: Treatment scheme in the success (A) and rebound (B) groups. Box plots depict time of symptom onset to the start of steroid administration and to rebound. Blackarrows show the duration of the first steroid administration. Median (interquartile range).

 

 

Clinical outcomes:

コルチコステロイドを開始してから7段階の順序尺度で2点改善するまでの日数は,成功群で最も短く,抵抗群で最も長かった(Figure 3).ハザード比は,成功群に比べて,リバウンド群は0.2995%CI, 0.14-0.60)であり(P< 0.001),抵抗群は0.1395%CI, 0.07-0.25)であった(P< 0.001).リバウンド群(n= 9)では,5人がコルチコステロイドの再開で改善し,4人がコルチコステロイドを再開せずに改善し,そして全員が退院した.抵抗群(n= 21)では,13人が最終的に改善し,8人が死亡した。(Table 3)

Fig. 3: Kaplan–Meier plots of the cumulative probability of improvement of 2 points on the 7-point ordinal scale stratified by the response groups. Dotted line (⋅⋅⋅) = success group, solid line () = rebound group, dashed line (–) = refractory group.

 

 

Table 3:

Discussion

本研究では,コルチコステロイドを投与されたCOVID-19患者が,成功群,リバウンド群,抵抗性の3つの反応群に分類され,これらの間で回復時間や予後が異なることを明らかにした.リバウンド群では,コルチコステロイドの投与開始と終了が早かったことから,治療期間がより短いことがリバウンドの原因になりうることが示唆された.また,当院では中等症〜重症COVID-19患者に対して,コルチコステロイド,抗ウイルス薬,抗凝固療法が標準治療とされており,コルチコステロイド以外の免疫抑制剤はほとんど使用されていない.したがって,今回の結果はコルチコステロイドのみの効果を反映していると考えている.また,日本では軽症COVID-19は入院することが推奨されているため,本研究では軽症〜重症までの患者を対象とした.

Longらは,COVID-19が確認された患者において,IgGIgMの両方のセロコンバージョンが得られた日数の中央値は発症後13日であり[8],これは通常,重症または重篤COVID-19が発症する頃であることを報告している[9].この知見は,宿主免疫応答がサイトカインストーム症候群の引き金となり,重症疾患を引き起こすことを示唆している[2,10]COVID-19患者では,炎症促進性サイトカイン(proinflammatory cytokines)の放出,好中球のリクルートメント,T細胞の活性化が,他の典型的なウイルス感染症に比べて遅れていると考えられる[11].したがって,サイトカインストームを緩和するために,十分な期間,コルチコステロイドを投与することが有益である.

本研究では,成功群は発症後中央値13日までステロイドを投与していたのに対し,リバウンド群は発症後中央値10日までの投与であった.これは,コルチコステロイドは,サイトカインストームが十分に収まる発症してから14日目まで使用する必要があることを示している.このように,リバウンド群はコルチコステロイドの投与期間を延長することで管理できる可能性がある.

また,コルチコステロイドの開始時期については,本研究では,リバウンド群の患者は成功群よりも早くコルチコステロイドを開始しており,先行研究の結果と一致して[3],コルチコステロイドの早期開始は予後の改善に寄与しないことを示唆する.さらに,RECOVERY試験[3]では,呼吸不全のない患者ではコルチコステロイドの有益性が示されなかった.したがって,コルチコステロイドは,呼吸困難が発症した時点で,患者に開始すべきである.

さらに,抵抗群は,成功群やリバウンド群に比べて予後が悪化していた.最初のコルチコステロイド治療に反応しない患者に対しては,過剰な炎症反応や調節不能な免疫応答を抑制するために,コルチコステロイド以外の免疫調節剤やサイトカインストームを標的とした治療法を検討する必要がある[10].抗インターロイキン6受容体抗体やヤヌスキナーゼ阻害剤など,数多くの免疫調整剤が検討されているが,抵抗性症例に対する決定的な治療法を探すには,さらなるデータが必要である.

また,今回取り上げた短期的なリバウンド現象とは別に,より後期に器質化肺炎を経験することも少なくない[12].この2つは区別することができるが,後者の臨床的特徴を明らかにするにはさらなる研究が必要である.

本研究にはいくつかの限界がある.第一に,リバウンド群の患者数が少なかったため,通常用いられる多変量解析であるロジスティック回帰解析ではなく,LASSO回帰解析を行った.より多くの症例を用いたさらなる研究が必要である.第二に,本研究では,リバウンド現象の原因や病態を明らかにすることは困難であった.SARS-CoV-2が他のウイルス感染症よりも長期にわたる全身性炎症を引き起こす理由については,さらなる調査が必要である.

Conclusions

COVID-19患者におけるリバウンド群と抵抗群のコルチコステロイドに対する反応の臨床的特徴が明らかになった.リバウンド現象を起こした患者群では,コルチコステロイドの投与期間が短い傾向にあった; したがって,全身性炎症が長引くのを抑えるために,ステロイドは発症してから少なくとも2週間という十分な期間投与すべきであるsteroids should be administered for a sufficient period of time, at least two weeks from symptom onset, to reduce prolonged systemic inflammation).

 

References

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Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study

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2) B.J.B. Moore, C.H. June

Cytokine release syndrome in severe COVID-19

Science, 368 (2020), pp. 473-474

3) The RECOVERY collaborative group

Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 — preliminary report

N Engl J Med, 384 (2021), pp. 693-704

4) The WHO rapid evidence appraisal for COVID-19 therapies (REACT) working group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis

J Am Med Assoc, 324 (2020), pp. 1330-1341

5) H.C. Prescott, T.W. Rice

Corticosteroids in COVID-19 ARDS: evidence and hope during the pandemic

J Am Med Assoc, 324 (2020), pp. 1292-1295

6) The World Health Organization

Public health surveillance for COVID-19: interim guidance

[Internet]

(2020)

Available at:

https://www.who.int/publications/i/item/who-2019-nCoV-surveillanceguidance-2020.8

7) J.D. Goldman, D.C.B. Lye, D.S. Hui, K.M. Marks, R. Bruno, R. Montejano, et al.

Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19

N Engl J Med, 383 (2020), pp. 1827-1837

8) Q.X. Long, B.Z. Liu, H.J. Deng, G.C. Wu, K. Deng, Y.K. Chen, et al.

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9) B. Hu, H. Guo, P. Zhou, Z.-L. Shi

Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19

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10) P. Mehta, D.F. McAuley, M. Brown, E. Sanchez, R.S. Tattersall, J.J. Manson

COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression

Lancet, 395 (2020), pp. 1033-1034

11) A.S. Chau, A.G. Weber, N.I. Maria, S. Narain, A. Liu, N. Hajizadeh, et al.

The longitudinal immune response to coronavirus disease 2019: chasing the cytokine storm

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12) Y. Wang, C. Jin, C.C. Wu, H. Zhao, T. Liang, Z. Liu, et al.

Organizing pneumonia of COVID-19: time-dependent evolution and outcome in CT findings

PloS One, 15 (2020), Article e0240347