COVID-19関連追加(20211111日)

生存日数に対するデキサメタゾン12mg vs 6mgの効果

【重度の低酸素血症を有するCOVID-19成人患者における無ライフサポートでの生存日数に対するデキサメタゾン12mg vs 6mgの効果について:

The COVID STEROID 2 Randomized Trial

The COVID STEROID 2 Trial Group. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia: The COVID STEROID 2 Randomized Trial. JAMA. 2021;326(18):1807-1817. Oct 21, 2021.

https://doi.org/10.1001/jama.2021.18295.

Introduction

重症かつ重篤COVID-19患者には,デキサメタゾン6mg11回,最大10日間投与することが推奨されるが,より重症患者には,より高用量の投与が有効である.

Methods

Trial Design and Oversight:

本試験は,医師主導の国際並行群間比較試験であり,層別化,盲検化された無作為化臨床試験である.本試験のプロトコルは,デンマーク医薬品庁,デンマーク首都圏倫理委員会,および各試験施設で承認された.登録が完了する前に、試験計画書と統計解析計画が公表され14)Supplement 1にも掲載されている.本試験は,Collaboration for Research in Intensive CareGeorge Institute for Global Healthによって統括された.データおよび安全性監視委員会は,試験参加者の安全性を監視し,計画された中間解析を1回実施した.

インフォームドコンセントは,各国の規制に従って,患者またはその法定代理人から取得した.多くの施設では、緊急手順としての登録が認められた(すなわち,試験に関与していない医師が承認を与え,その後,患者または親族から参加継続の同意を得た場合).同意が撤回あるいは承諾されない場合は,データの収集と使用を継続するために,患者またはその親族に許可が求められた.

Trial Sites and Patients:

患者は,2020827日〜2021520日の間に,26の病院(デンマーク11,インド12,スウェーデン2,スイス1)でスクリーニングと無作為化を受けた.デンマークの2つの病院では,集中治療室や感染症・呼吸器科など複数の施設があったため,合計で31の試験施設が存在した.

適格となったのは,18歳以上で,SARS-CoV-2感染が確認されて入院し,(1)10L/min以上の流量の補助酸素(デリバリーシステムは問わない),(2)低酸素血症に対する非侵襲的機械式換気またはCPAP,あるいは(3)侵襲的機械式換気のいずれかを必要とする患者である.我々はまた,(1)COVID-19以外の適応症でデキサメタゾン換算6mgを超える用量の全身性グルココルチコイドを投与されている患者,またはCOVID-19のために全身性グルココルチコイドを5日以上投与されている患者,(2)侵襲性真菌感染症または活動性結核を患っている患者,(3)デキサメタゾンに対する既知の過敏症がある患者,(4)妊娠中の患者は除外した.除外基準についての詳細は,Supplement2eMethodsに記載されている.

Randomization:

無作為化は,試験実施施設,70歳未満の年齢,スクリーニング時に侵襲的機械式換気が必要かどうかで層別化された,集中的なコンピュータ作成割り付け順序を用いて行われた.適格患者は,6または8の順列ブロックサイズを変えて,デキサメタゾン12mg/日または6mg/日に1:1の割合で無作為に割り付けられた(Figure 1).治療法の割り当ては,患者,臨床医,試験責任医師,試験統計担当者,データ・安全性監視委員会,および管理委員会が最初のバージョンの抄録を作成する際には隠された(eMethods in Supplement 2).

Interventions:

デキサメタゾン12mg(デキサメタゾンリン酸塩14.4mgとして)またはデキサメタゾン6mg(デキサメタゾンリン酸塩7.2mgとして)を塩化ナトリウム0.9%に懸濁し(eFigure 1 in Supplement 2),無作為化から最長10日間,11回マスクしたボーラス注射(masked bolus injection)(総量5mL)として静脈内に投与した.ベタメタゾンの使用は,デキサメタゾンが入手できない施設(スウェーデンの1つの病院)では,ジアステレオマーであることから等電位である可能性が高いため,許可された15)

盲検化されていない試験スタッフのチームは,試験患者の治療,転帰データの入力,統計解析には関与せず,病院の薬局で入手可能な薬剤からマスクされた治験薬を調製した(the brand names appear in eFigure 1 in Supplement 2).スタッフは,参加者が緊急に盲検化を解除されない限り,治療割り付けを明らかにしないように指示された(デキサメタゾン6mgに無作為に割り付けられた1人の患者で盲検化の解除が発生).

登録前にCOVID-19でデキサメタゾンによる治療を受けていた場合は,介入期間を短縮し,試験プロトコルに従って10日を超えてデキサメタゾンを投与する患者がいないようにした.その他の介入はすべて臨床医の判断に委ねられた; しかし我々は,COVID-19には他の免疫抑制剤の使用を推奨した.Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired PneumoniaREMAP-CAP)試験のIL-6受容体拮抗薬領域の結果が発表された後,202119日からは,トシリズマブの使用が認められた16)

Data Collection and Monitoring:

試験責任医師またはスタッフは,重篤な有害事象を調整センターに報告し,ベースライン特性,プロセス変数(process variables)および患者ファイルからの転帰データを,1日目〜14日目,28日の追跡調査,および90日の追跡調査について,ウェブベースの症例報告書に入力した.追跡調査には,地域や国の登録機関が利用可能な場合はそれを利用し,追加データが必要な場合は,患者またはその代理に直接連絡した.試験データは,事前に定められたモニタリング計画に基づいて,独立した観察者が各施設でモニタリング(同意およびソースデータの確認を含む)を行い,中央ではコーディネーションセンターのスタッフがモニタリングを行った.

Outcomes:

主要アウトカムは,無作為化後28日時点で,ライフサポート(侵襲的機械式換気,循環補助,腎代替療法)を行うことなく生存した日数とした.(すべてのアウトカムの定義は,eMethods in Supplement 2に記載)

副次アウトカムは,90日時点で目に生命維持装置なしで生存した日数,90日時点で退院して生存した日数28日および90日時点での死亡率28日時点での1つ以上の重篤な有害反応(すなわち,敗血症性ショック,侵襲性真菌感染症,臨床的に重要な消化管出血,デキサメタゾンに対するアナフィラキシー反応の新たな発生)を示した患者数であった.さらに,無作為化後180日時点における,the 5-dimension, 5-level European Quality of Life questionnairethe European Quality of Life visual analog scaleを用いて測定した健康関連QOLなど,3つの副次アウトカムを評価されるだろう(Supplement 1).

Sample Size Calculation:

我々は,両側α水準5%でライフサポートを必要とする時間における10%短縮をともに,28日時点の死亡率が15%の相対的減少(これは他のクリティカルケア試験で観察された範囲内である17))を示す85%の検出力を持つためには,1000人の患者が必要であると推定し,対照群(デキサメタゾン6mg)では,28日時点で,30%の患者が死亡し,10%の患者が依然としてライフサポートを必要とすると仮定した1)

Statistical Analysis:

省略.

 

 

Results

Summary:

無作為化された1000人の患者のうち,982人が組み入れられ(年齢中央値65[IQR, 55-73]; 女性305[31%]),971人(デキサメタゾン12mg群は491, デキサメタゾン6mg群は480人)の主要アウトカムが得られた.ライフサポートなしで生存した日数の中央値は,デキサメタゾン12mg群で22.0日(IQR, 6.0-28.0日),デキサメタゾン6mg群で20.5日(IQR, 4.0-28.0日)であった(調整済み平均差, 1.3 [95%CI, 0-2.6]; P= 0.0728日時点の死亡率は,デキサメタゾン12mg群で27.1%,デキサメタゾン6mg群で32.3%であった(調整済み相対リスク, 0.86[99%CI, 0.68-1.08]).90日時点の死亡率は,デキサメタゾン12mg群で32.0%,デキサメタゾン6mg37.7%(調整済み相対リスク, 0.87[99%CI, 0.70-1.07]敗血症性ショックおよび侵襲性真菌感染症を含む重篤な有害反応は,デキサメタゾン12mg群で11.3%,デキサメタゾン6mg群で13.4%に発生した(調整済み相対リスク, 0.83[99%CI, 0.54-1.29]

重度の低酸素血症を有するCOVID-19患者では,デキサメタゾン6mg/日と比較しても,デキサメタゾン12mg/日は,28 日時点のライフサポートなしで生存した日数が統計的に有意に多くなることはなかった.しかし,この試験では,有意差を確認するには検出力不足だったかもしれない.

 

 

Participants:

2020827日〜2021520日の間に,1414人の患者がスクリーニングされ,1000人が無作為化された(503人がデキサメタゾン12mg/日投与群に,497人がデキサメタゾン6mg/日投与群に無作為化された; Figure 1).1,000人の患者のうち,18人がデータ使用の同意を得られなかったため,982人が全解析データセットに含まれた(年齢中央値65[IQR, 55-73]; 女性305[31%]).また,8人の患者が誤って無作為化され,解析に含まれた(eTables 1A-1B and eFigures 2-3 in Supplement 2).971人の患者(12mg491, 6mg480人)について主要アウトカムのデータが得られた.ベースライン時の患者特性は2群間でほぼ同様であったが,併存する糖尿病の有病率は異なっていた(Table 190日間の追跡調査の終了日は2021819日であった.

Figure 1: Screening, Randomization, and Follow-up of Patients in the COVID STEROID 2 Trial.

aThere were 33 patients who met more than 1 criterion.

bProvided data at baseline and for the analysis of serious adverse reactions.

cRequired exclusion by the Swiss ethics committee.

 

 

Table 1: Baseline Characteristics of the Patientsa.

Trial and Concomitant Interventions:

両群とも,登録前に中央値で1日のデキサメタゾン投与を受けていた.ベースライン時の呼吸器系,循環器系,および腎臓系サポート,およびその他の抗炎症剤,抗ウイルス剤,抗菌剤の使用状況は,両群間で同様であった(Table 1).

割り当てられた試験介入は,デキサメタゾン12mg群では497人中461人(92.7%),デキサメタゾン6mg群では485人中446人(91.9%)がプロトコル通りに受けた(eTable 2 in Supplement 2).介入期間は2群で同様であった(中央値, 12mg群では7[IQR, 5.0-9.0]; 6mg群では7[IQR, 6.0-9.0]; eTable 2 in Supplement 2.介入期間中,12mg群では497人中10人(2.0%),6mg群では485人中9人(1.9%)が非盲検でグルココルチコイドが投与された(eTable 2 in Supplement 2).12mg群では9人(1.8%),6mg群では11人(2.3%)が28日以内に医師の指示に反して退院した(eTable 3 in Supplement 2).

Primary Outcome:

無作為化後28日時点で,ライフサポートなしで生存した日数の中央値は,デキサメタゾン12mg群で22.0日(IQR, 6.0-28.0日),デキサメタゾン6mg群で20.5日(IQR, 4.0-28.0日)であった(調整済み平均差, 1.3[95%CI, 0-2.6], P= 0.07; Figure 2 and Table 2).この結果は,事前に計画した解析(Table 2 and eTables 4-5 in Supplement 2)と,事後感度解析(Table 2; eFigure 4 and eTables 6-7 in Supplement 2)でも同様であった.事前に定義したサブグループ解析では,主要アウトカムに対する試験介入の効果について,統計的に有意な異質性(heterogeneity)は認められなかった(Figure 3).複合主要アウトカムの単一構成要素は群間で同様であった(Table 2 and eTable 8 in Supplement 2).28日時点でライフサポートなしで生存した患者の割合は,12mg群で42.6%6mg群で40.2%であった.

 

 

Figure 2: Distributions of the Primary Outcome and Time to Death Curves to Day 90.

A, Life support was defined as invasive mechanical ventilation, circulatory support, or kidney replacement therapy. There were missing data in 11 patients for the primary outcome. Red represents the worse outcomes and blue represents better outcomes. B, There were 14 patients who were not followed up for the full 90 days (7 patients in each intervention group) and who were included until the last day they were known to be alive. The median follow-up time was 90 days (IQR, 24-90 days) in the 12 mg of dexamethasone group and 90 days (IQR, 20-90 days) in the 6 mg of dexamethasone group. The time to death was compared post hoc using unadjusted Cox regression.

Table 2: Primary and Secondary Outcomes.

 

 

Figure 3: Median Days Alive Without Life Support and the Adjusted Mean Differences in the 7 Predefined Subgroups.

aAdjusted for the stratification variables of site, age younger than 70 years, and use of invasive mechanical ventilation unless otherwise indicated. The median differences for the outcomes of days alive without life support and days out of the hospital and the analyses of the single components of the composite outcomes appear in eTable 8 in Supplement 2.

bDefined as life support or cardiopulmonary resuscitation at randomization.

Secondary Outcomes:

Days Alive Without Life Support and Days Alive Out of the Hospital at 90 Days:

90日時点で,ライフサポートなしで生存した日数の中央値は,デキサメタゾン12mg群で84.0日(IQR, 9.3-90.0日),デキサメタゾン6mg群で80.0日(IQR, 6.0-90.0日)であった(調整済み平均差, 4.4[99%CI, 1.6-10.4]; Table 2 and eFigure 5 in Supplement 290日時点の生存・退院日数の中央値は,12mg群で61.5日(IQR, 0-78.0日),6mg群が48.0日(IQR, 0-76.0日)であった(調整済み平均差, 4.1[99%CI, 1.3-9.5]; Table 2 and eFigure 6 in Supplement 2

28-Day and 90-Day Mortality:

28日時点で,デキサメタゾン12mg群で491人中133人(27.1%)が,デキサメタゾン6mg群で480人中155人(32.3%)が死亡した(調整済み相対リスク, 0.86[99%CI, 0.68-1.08]; Figure 2, Table 2, and eTable 9 in Supplement 290日時点では,デキサメタゾン12mg群では490人中157人(32.0%)が,デキサメタゾン6mg群では478人中180人(37.7%)が死亡した(調整済み相対リスク, 0.87[99%CI, 0.70-1.07]; Figure 2, Table 2, and eTable 9 in Supplement 2

Serious Adverse Reactions and Events:

28日時点で,1つ以上の重篤な有害反応が認められたのは,デキサメタゾン6mg群では485人中65人(13.4%)と比較して,デキサメタゾン12mg群では497人中56人(11.3%)であった(調整済み相対リスク, 0.83[99%CI, 0.54-1.29]; Table 2 and eTable 9 in Supplement 2.複合有害反応アウトカムの構成要素は,Table 2 and eTable 8 in Supplement 2に示されている; デキサメタゾンに対するアナフィラキシー反応を起こした患者はいなかった.

1つ以上の重篤な有害反応または重篤な有害イベントが認められた患者総数は,デキサメタゾン12mg群で102人(20.5%),デキサメタゾン6mg群で123人(25.4%)であった(eTable 10 in Supplement 2).体外式膜酸素療法(ECMO)が行われたのは,デキサメタゾン12mg群で3人(0.6%),デキサメタゾン6mg群で14人(2.9%)であった(eTable 11 in Supplement 2).

Discussion

重度の低酸素血症を有するCOVID-19成人患者を対象としたこの国際盲検無作為化臨床試験では,デキサメタゾン12mg/日投与をデキサメタゾン6mg/日投与と比較しても,28日時点でライフサポートなしで生存した日数が有意に増加することはなかった解析された副次アウトカムはいずれも統計的に有意ではなく,サブグループ解析でも介入効果の異質性は認められなかった重篤な副作用(敗血症性ショック,侵襲性真菌感染症,臨床的に重要な消化管出血など)が発生した患者数は,両群間でほぼ同様であった

他の試験では,COVID-19患者におけるデキサメタゾン6mg投与に加えて,抗炎症作用のある治療法が評価されている16)21)REMAP-CAP試験16)RECOVERY試験21)IL-6受容体拮抗剤領域でも,ほとんどの患者が通常治療の一環としてデキサメタゾンを投与されていた.両試験ともに,臓器サポートフリー日数,短期死亡率,またはそのいずれの改善が認められた; トシリズマブによる絶対的短期死亡率の有益性は,REMAP-CAP試験では8%ポイント,RECOVERY試験では4%ポイントであった16)21)今回の試験では,28日死亡率の調整済みポイント推定値は,デキサメタゾン12mg群がデキサメタゾン6mg群よりも4.5ポイント低かったが,これは統計的に有意な差ではなかった.これらの違いは,抗炎症モジュレーション(anti-inflammatory modulation),患者集団,アウトカムの定義,統計的フレームワーク(REMAP-CAPではbayesian統計を使用),またはサンプルサイズとイベント発生率の違いによる可能性がある.今回の試験の追加解析(180日時点のアウトカム,そして28日および90日時点のアウトカムのbayesian解析)14)22)や,低酸素血症を有するCOVID-19患者で高用量と標準用量のデキサメタゾンを評価した試験の計画された前向きメタアナリシス23)により,さらなる知見が得られる可能性がある.

この試験の強みは,実用的なプロトコル,比較的大きなサンプルサイズ,適格患者のほとんどが登録されていること,マスクされた割り付け(allocation concealment)と盲検化,28日時点での追跡調査の割合が高いこと,参加した病院や国が多様であることが含まれる.ヨーロッパ(62%)とインド(38%)の両方で患者が登録されており,これは患者の特徴やリスク因子,診療パターン,医療制度の違いを反映している.敗血症性ショックと侵襲性真菌感染症は,安全性に関する副次アウトカムとして事前に規定されていたため,正確に把握することができた.この結果は,複数の感度解析,ならびにper-protocol集団および事前規定したサブグループ解析でも一貫していた.これらの特徴により,本研究の結果の内的・外的妥当性が高まると考えられる.

Limitation:

@期待される結果が得られなかった(null result)のは,主要アウトカム,その他のアウトカム,およびサブグループ解析において,統計的に有意な差を検出する検出力が限られていることを反映している可能性がある.A民族などのベースライン変数が収集されておらず,糖尿病の有病率などの特性が群間で異なっていた.しかし,糖尿病やその他の重要なリスク因子を調整した事前に定義された副次解析では,主要な結果が支持された.B介入期間がプロトコルごとに6日間しかなかったのは,試験デザイン上,登録前に最大4日間のデキサメタゾンの使用が許可されていたためであり,これにより介入の効果が減少した可能性がある.C主要および副次アウトカムデータは正規分布ではなかった.これを緩和するために,ゼロ値(zero values)が多数存在するデータセットを考慮して新たに開発された統計検定を使用し,さらに結果を検証するためにpost hoc bootstrappingを行った19).D主要アウトカムのサンプルサイズの推定は,28日死亡率で15%,ライフサポートを必要とする時間で10%の予想相対差(expected relative differences)に基づいていた; これらの差は大きすぎたかもしれない.E試験期間中のCOVID-19治療法の変更(IL-6受容体拮抗薬の使用増加など)が結果に影響したかもしれない.

Conclusions

重度の低酸素血症を有するCOVID-19患者では,デキサメタゾン6mg/日と比較しても,デキサメタゾン12mg/日は,28 日時点のライフサポートなしで生存した日数が統計的に有意に多くなることはなかった.しかし,この試験では,有意差を確認するには検出力不足だったかもしれない.

 

 

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