<新型コロナウイルス感染症(2019-nCoVSARS-CoV-2COVID-19)>

 

暫定版ver 1-22020 3/21

 

※随時updateします.

 

 

20202月より検索サイトはPubMedを中心とし,その他JAMALANCETIJIDNEJMRadiologyの各HPを検索している.項目ごとに随時updateしているため参考文献の順番は前後し,記載方法も統一性がないことをご了承いただきたい.情報は常に変化している.解釈に私見も入ることもご了承いただきたい.クリニカルパールと思われる箇所は網掛にした

【はじめに】

201912月下旬,湖北省武漢市のシーフードマーケットにおいてウイルス性肺炎に似た特徴を有する原因不明の肺炎の複数例が報告された1).下気道から採取した気管支肺胞洗浄液の分析からエンベロープを有するRNAウイルスである新型のβコロナウイルスが同定され,SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)-CoVと系統発生学的類似性をもつことが判明した(SARS-CoV-22)The World Health Organization (WHO)は新型コロナウイルス感染症をCOVID-19と命名し,国際的なアウトブレイクを宣言した3).そして,世界に感染が広がる中,2020311日,WHO事務局長テドロス氏からパンデミック宣言が出された.

【起源】7番目のコロナウイルスである.遺伝子シークエンスにより,新型コロナウイルスのヌクレオチドはSARS-CoV79.0%MERS-CoV51.8%の相同性が認められた4).さらにLuらは,2019-nCoVはコウモリが運ぶコロナウイルス,bat-SL-CovZC45bat-SL-CoVZXC2188%一致したと報告した5).一方で,中国国内ではその肉と頭蓋骨に需要があるpangolinに認められたコロナウイルスの遺伝子が新型コロナウイルスと99%一致したという報告もある6)pangolinは中国で売買が禁止されており,他のアジア・アフリカ諸国からの密輸によるものである.当時,中国で新型コロナウイルスが猛威を振るっていたにも関わらず,それらの原産国においては感染者の報告はなかったという6).新型コロナウイルスはどこから来たのか,いまだ謎に包まれている.

【疫学】2020317日時点において,世界における感染者数は17万人を超えている.中国CDCの報告7)では,2020211日時点において72314人のうち確定例44672人(62%),疑い例16186人(22%),診断例10567人(15%),無症状例889人(1%)であり,80歳以上は3%1408人),30~79歳は87%38680人),20~29歳は8%3619人),1019歳は1%(549人),10歳未満は1%(416人)であった.そして,軽症例は81%,重症例は14%,致死例は5%であったCase-fatality rate (CFR)は,2.3%であったが,80歳以上14.8%70~798.0%であり,致死例に至っては49.0%であった.また医療従事者の感染は3.8%に認められ(63%は武漢市),その14.8%は重症あるいは致死例であった.Liuらが報告した感染した医療従事者30人(医師22人,看護師8人)の検討では,4人が重症例であり,感染患者との平均接触回数は12回(7, 16),平均累積接触時間は2時間(1.5, 2.7)であった8)

WHOによる中国の感染状況報告書(2020216-24日)9)によると,CFR3.8%である.しかし,アウトブレイク初期(11日〜10日)は,overall CFR17.3%と高かったものの,21日には0.7%まで低下した.一方で80歳以上のCFR21.9%と高く,特に男性が女性に比べ高い傾向にあった(4.7% vs 2.8%).検疫の強化や社会的封鎖介入により確定例が少ないような状況でなければ,基本再生産数(R0: Basic Reproduction Number1人の感染者が感染を伝播した人数)は2-2.5と高いと報告されている9).日本感染症学会のホームページによると,麻疹は12-18,百日咳は12-17,水痘は8-10,季節性インフルエンザは2-3SARS2-3である.

【感染経路】基本は飛沫感染および接触感染である9).一方で糞口感染の可能性も示唆されている.下痢といった胃腸症状を伴わない患者においても便PCRは陽性で,肺病変の重症度とは関連がないと報告されている10)12).また感染者との接触後17日経っても便PCRが陽性であった無症状感染例(10歳)の報告もあり13)便中にウイルスは長く留まる可能性があるWangらは検体採取部位におけるPCR陽性率を報告しているが(Table 1),感染者153人のうち便PCR陽性は44人(29%)であった11)

さらに本邦における新型コロナウイルス感染症専門会議(202039日)は,@換気の悪い密閉空間,A人が密集していた,B近距離での会話や発生が行われたという3つの条件が同時に重なった場がこれまでクラスター(集団)の発生が確認された場であるという認識を示した14).特定の条件下におけるクラスターの発生は飛沫感染および接触感染のみでは説明がつかず,閉鎖空間においてエアロゾル感染15)が起こる可能性も示唆されている.

外来で疑い例に接する際に,医療従事者はPPEPersonal protective equipment)を着用する.そして,ゴーグル・フェイスシールド着用を忘れてはならない.SARSをはじめとしたコロナウイルスは時に結膜炎を起こし,そこから病状が進行する16)

【無機質物にどのくらいの期間残るのか】

Kampfらの報告にある多くのデータ17)human coronavirus strain (HCoV-) 229Eなどであるが,様々な材質に2時間〜9日間は感染性を保持しうる.また30℃〜40℃のような高温ではMERS (Middle East Respiratory Syndrome)-CoVTGEV (transmissible gastroenteritis virus)MHV (mouse hepatitis virus)の病原性は減弱し,4℃ではTGEVMHV28日以上に残ることになる.サスペンションテストにおいて,エタノール(78-95%),2-プロパノール(イソプロパノール)45%1-プロパノール30%の混合物,グルタノールアルデヒド(グラタール,ステリハイド,サイデックス)(0.5-2.5%),ホルムアルデヒド(0.7-1.0%),ポビドンヨード(イソジン)(0.23-7.5%)は感染性を不活性化させる.ベンザルコニウム(オスバン,サルコニン)については効果が一定しない.キャリアテストにおいて,62%71%のエタノールは1分間さらすことで感染性は減弱する.0.1%0.5%の次亜塩素酸ナトリウム(ミルトン,ピューラックス),2%のグルタールアルデヒドは非常に効果があるが,0.04%のベンザルコニウムや0.06%の次亜塩素酸ナトリウム,0.55%のオルフタルアルデヒドは効果が低い.WHOは物の表面を消毒するときは70%のアルコールを推奨している18).またSARS-CoVMERS-CoVに対するサスペンションテストにおいては80%のエタノールや75%のイソプロパノール,およびその両者を使用することを推奨している19).結論として,SARS-CoV-2が付着した物の表面を消毒するときは0.1%の次亜塩素酸ナトリウムあるいは62-71%のエタノールで1分間前後さらすことを推奨したい17)

【症状】中国から報告された症例報告2)20)-25)のメタアナライシスでは26)CFR7%とされ,COVID-19の主症状は,発熱(88.5%),咳(68.6%),筋肉痛や倦怠感(35.8%),喀痰(35.8%),呼吸困難(21.9%)であった.注意すべきことは,主たる呼吸器症状に加えて,頭痛やめまいdiziness12.1%),下痢(4.8%),嘔気や嘔吐(3.9%)を認めることである

一方で,入院時に発熱を呈していたのは43.8であり20)患者の半数は,7日間以内のlow-grade feverであったという報告27)がある.またYangらの報告28)によると,最重症52例においても,6例(11%)は症状を認めてから2~8日は発熱を認めなかった.これらの例では症状を認めてから肺炎の確定まで中央値5日(四分位範囲IQR 3-7日),ICU入室まで9.5日(7.0-12.5日)であった.そして,32例(61.5%)が第28日病日までに死亡しており,ICUに入室してから死亡するまで中央値7日(IQR 3-11日)であった.発熱のみにとらわれると感染例を見逃す可能性があるXuらは,感染例を武漢市から帰省したimported群,それに接触し感染したsecondary群,さらにsecondary群に接触しては感染したtertiary群に分けて検討した27).それぞれの群における入院時のウイルス量は同様であったにもかかわらず,入院14日目においてtertiary群のすべての患者のウイルスは検出されなかったが,imported群とsecondary群の1/3の患者においてウイルスは14日目でも検出され,検出感度以下になるまで入院から2225日を要したと報告した27)Zhouらの報告でも,生存例では症状を認めてからウイルスが消失するまで中央値20.0日間(IQR 17.0-24.0日間),死亡例では亡くなるまでウイルス排出は続き,生存例におけるウイルス消失期間は最小8日間であるが,最大37日間であった29).驚くべき長さである.一方で,症状(3日前後)が消失した後でもPCRが陽性であった報告30)や,入院中29.2%は無症状かつCT所見は正常であり,これらは15歳未満に多く,無症状例のPCRが陰性化するまでの中央値は9.5日(最大21日)も有したという報告もある31)

【潜伏期間と無症状感染について】WHOの報告9)では,中央値5-6日(1-14日)と幅があるLauerらの報告32)によると,潜伏期間は中央値5.1日(95%CI 4.5-5.8日)であり,感染例の97.5%は中央値11.5日(CI 8.2-15.6日)以内に何らかの症状を認めるが,中央値2.2日(CI 1.8-2.9日)以内に症状を認める感染例は2.5%未満であり,感染初期は無症状が多いことを示している.またNishiuraらは,serial interval(はじめの感染者(infector)が発症した時から接触した次の感染者(infectee)が発症するまでの時間)は,中央値4日(95%CI 3.1-4.9日)であり,潜伏期間より短いことから急速な感染伝播が生じ,症状を認める前の潜在的な二次感染が起こっていると報告した33)Figure 1Figure 2).NishiuraらはCOVID-19感染者の30.8%95%CI 7.7-53.8%)は無症状である可能性を示唆した(インフルエンザ感染者のうち56-80%が無症状とされるので,それよりわずかに少ない)34).多くは無症状から有症状になると思われるが,Huらは無症状感染24例のうち,7例(29.2%)は約14日間の入院中に有症状になることなくCT所見も正常であり,いずれも若年者(中央値14.0歳)であったと報告している31)無症状感染は若年者に多い可能性がある.加えて,無症状でも感染性があり,かつ症状が消失した後も一定期間は感染性が消えない可能性がある.

【血液検査所見】メタアナライシス26)によると,リンパ球減少(64.5%),CRP上昇(44.3%),LDH上昇(28.3%),そして白血球減少(29.4%)がよくみられる.他のウイルスによる呼吸器感染症と同様である.

PCR検査】rt-PCR: reverse transcription polymerase chain reactionの感度は60-70%と高くない35).そして,検体採取部位によって精度に差がある10)Table 1).202036日より保険収載されたが(1800点),319日現在,帰国者・接触者外来を有する医療機関のみ受注可能であり,通常の診療所では検査を行うことはできない.316日クラボウからイムノクロマト法による新型コロナウイルスIgMおよびIgG測定キットが販売された(保険未収載).各10セットで販売価格は25000円.Xiangらの報告では,特異度は100%で,両者を組み合わせると感度82.4%という良好な結果である36).どのように臨床の場で使われるか未知数.更なる検討が待たれる.

【画像所見】rt-PCRに比べて,COVID-19CT所見は97%と感度が高く,rt-PCRが陽性になる前に,60-93%の患者はCOVID-19CT所見を呈しているとの報告がある36).そして,42%の患者はrt-PCRが陰性化する前に,CT所見は改善するという36).一方で,Bernheimらは,症状を認めてから0-2日の早期では56%の患者のCT所見は正常であったと報告している37).典型的な軽症患者のCT所見は,まず下葉に小さなGGO(片側あるいは両側)を認め,症状を認めた5-8日後にcrazy-pavingパターンやconsolidationを呈する.そして9-13日後にピーク(びまん性GGOcrazy-pavingパターン,consolidationparenchymal bands)を迎え.14日以上経過すると,GGOと胸膜直下のparenchymal bandsを認めるのみとなる.そして,回復過程におけるcrazy-pavingパターンは認めなかった.また,最終のCT施行日である発症26日目においても所見は残っていた38).なおJinらは,非典型的なCT所見として,気管支壁肥厚,胸水,リンパ節腫大,GGOに囲まれた肺結節を挙げ,約7%の患者にみられたと報告した39)

CTrt-PCRに比べると感度は97%と高い.しかし,発症初期(0-2日)ではCTで所見をつかめないことがあり,さらには片側のGGOでもCOVID-19肺炎の否定はできない.また長期(26日)にわたって所見は残存することから長期予後の検討も必要かもしれない

【重症化】重症例は,症状発症後1週間以内に呼吸不全と低酸素血症が進行し,ARDSに至る25)COVID-19によるARDSの肺病理像はびまん性肺胞障害(DAD: diffuse alveolar damageであり,末梢血中のCD4 T細胞,CD8 T細胞が減少している(しかしhyperactivateしている)ことが報告されている40)Wuらの報告41)では,ARDSへの進展のリスク因子として,65歳以上,39℃以上の発熱,高血圧症(HR 1.82; 95% CI 1.13-2.95)や糖尿病(HR 2.34; 95% CI 1.35-4.05)といった合併症,好中球増加,リンパ球減少(CD3 T細胞およびCD T細胞の減少),多臓器不全マーカーの上昇(ASTBUNLDH),炎症マーカーの上昇(高感度CRP,血清フェリチン),凝固因子の上昇(PTD-dimer)が挙げられ,またARDSから死亡のリスク因子として,65歳以上の年齢,39℃未満の発熱(ARDSの進展には高熱が関連していたが,死亡には関連がなかった),高血圧症(HR 1.70; 95%CI 0.92-3.14),肝障害マーカーの上昇(総ビリルビン),炎症マーカーの上昇(IL-6),凝固因子の上昇(D-dimer),リンパ球減少,CD8 T細胞減少が挙げられた.Zhouらの報告による多変量解析の結果では,死亡と関連があったのは,年齢(1歳増えるごとに)(OR 1.10; 95% CI 1.03-1.17),SOFA Sequential Organ Failure Assessment)スコアの高値(OR 5.65; 95% CI 2.61-12.23),D-dimerの上昇(>1μg/L)(OR 18.42; 95% CI 2.64-128.55)であった.合併症の種類の検討42)では,非重症例と比べ重症例では,高血圧症(OR 2.36; 95% CI 1.46-3.83),呼吸器疾患(OR 2.46; 95% CI 1.76-3.44),心血管障害(OR 3.42; 95% CI 1.88-6.22)がリスク因子であった.WHOの報告9)では,合併症を有しない例におけるCFR1.4%であったが,合併症を有する例のCFRは高い(心血管障害: 13.2%; 糖尿病: 9.2%; 高血圧症: 8.4%; 慢性呼吸器疾患: 8.0%; : 7.6%結果であった. 年齢,多臓器不全,凝固異常,免疫機構異常,合併症が重症化および死亡リスク因子といえる

【高血圧症や糖尿病は死亡リスクか?】SARS-CoVSARS-CoV-2は,細胞に侵入する際に,肺胞上皮細胞や腎臓,血管に発現している細胞侵入受容体ACE2を利用する43)ACE阻害薬やアンギオテンシン受容体拮抗薬で治療されている糖尿病や高血圧症はACE2の発現が増加しており,またチアゾリジンジオン(ピオグリタゾンなど)やイブプロフェンはACE2の発現を増加させる44).そのためFangらは,ACE2を誘導する薬によって治療されている糖尿病や高血圧症はCOVID-19の死亡リスクになるのでは?という疑問を投げかけている44).検討が待たれる.一方で,Pengらは,心血管障害を有するCOVID-19患者112例の後ろ向き検討では,ACE阻害薬やアンギオテンシン受容体拮抗薬を服用していた患者の死亡率には影響していなかったと報告している45).さらなる検討が待たれる.

【治療】現時点では特効薬は存在しないため,様々な既存の抗ウイルス薬などが試みられている.いずれも保険適応外使用になる.詳しくは,日本感染症学会HPにあるCOVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方第1版(2020226日),日本呼吸器学会HPにある中国衛生健康委員会による新型コロナウイルス肺炎診療方案-試行第6版,和訳:中日友好病院,楊明月先生(202034日掲載)を参照されたい.

@抗ウイルス薬:ロピナビル・リトラビル(カレトラ配合錠),ファビピラビル(アビガン),レムデシビル(ギリアド・サイエンシズ社)はクリニックでは使用不可能.リバビリンインターフェロンα吸入50μgx2/日)はクリニックで使用するには敷居が高い.抗インフルエンザ薬のarbidolはロシア産であり日本では未発売.オセルタミビル(タミフル)も使われている報告は散見されるが,効果は不明.

なお重症COVID-19SpO2 94%以下,P/F300未満)に対してprimary end pointを臨床的な改善までの時間と設定したロピナビル・リトナビルのオープンラベル試験では,標準治療と比べて有用性はなかったと報告された46).わずか1日の短縮のみ認められ,ウイルス量の低下も両群で差はなかった.しかし,死亡率が22.1%と他の報告よりも重症例での検討であったこと,発症後12日以内では投与群の方が改善率は高かったこと(Figure 4),など検討課題は残る.

AARDSに対するステロイドは否定的な報告が散見されるが,メチルプレドニゾロンが死亡を抑制する可能性(HR 0.38; 95% CI 0.20-0.72)を示唆する報告がある41) (Figure 3).この報告では,メチルプレドニゾロンを投与された患者は,5023人が死亡(46.0%)したが,投与されなかった患者は34人中21人が死亡(61.8%)した.

B体外式膜式人工肺ECMO:日本COVID-19対策ECMOnet24時間対応)050-3085-3335が開かれている.

C抗ウイルス効果を期待して:ヒドロキシクロロキン(プラニケル)400mgx2/日を1日,200mgx2/日を4日以上)はクロロキン網膜症に注意する必要がある.有効と安全性についてのシステマティックレビューがある47)

吸入ステロイドであるシクレソニド(オルベスコ)200μgx2400μgx3/日を14日以上:通常より多い使用量)(日本感染症学会HP参照.愛知医科大学,森島恒雄先生).現在,諸事情で入荷困難.

A漢方薬:カッ香正気酸39)

Bその他:二次細菌感染に対して,キノロン+βラクタム.ラックビーなどprobiotis

【小児,妊婦について】Luらが小児について報告している48).武漢市でPCR検査を行った小児1391人のうち確定例は171人(12.3%)であった(観察期間は2020128日から226日).中央値は6.7歳.90.1%が家族内クラスターであった.発熱は71人(41.5%)であり,37.5℃未満の微熱が100人(58.5%39℃以上は16人(9.4%),持続期間は中央値3日間(1-16日),咳は83人(48.5%),咽頭発赤は79人(46.2%)であった.27人(15.8%)は無症状かつ肺炎の画像所見を認めなかった38日に10ヶ月の小児が入院後4週間で死亡した例もあった.しかし,成人に比べると小児は症状が軽症であり,無症状例も珍しくない.妊婦―胎児間における垂直感染があるのかどうかは検討が必要である.

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Table 1(参考文献10より引用)

 

Figure 1

 

Figure 2(参考文献33より改変して引用)

 

 

 

Figure 3(参考文献41より引用)

 

Figure 2(参考文献43より引用)