新型コロナウイルス感染症まとめ(2020/07/16

COVID-19関連追加(2020716日)

【現時点におけるCOVID-19のレビュー】

Wiersinga WJ, et al. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. JAMA. July 10, 2020.

doi:10.1001/jama.2020.12839.

Introduction

COVID-19のパンデミックにより,多臓器疾患を伴う肺炎の入院が急増している.COVID-19SARS-CoV-2によって引き起こされる.SARS-CoV-2感染は無症状の場合もあれば,上気道感染といった軽度な症状や生命を脅かす敗血症など幅広い症状を引き起こす場合もある.COVID-19は,201912月に中国・武漢で原因不明の肺炎患者の集団感染が確認されたことで初めて確認された.202071日時点で,SARS-CoV-2200カ国以上で感染拡大が認められ,1000万人以上の感染者と508000人以上の死亡が確認されている(Figure 1).本レビューでは,COVID-19の病態生理,感染伝播,診断,管理に関する現在のエビデンスをまとめた.

Methods

200211日〜2020615日までに発表された研究について,検索用語「coronavirus」,「severe acute respiratory syndrome coronavirus 2」,「2019-nCoV」,「SARS-CoV-2」,「SARS-CoV」,「MERS-CoV」,「COVID-19」を用いて,PubMedLitCovidMedRxivを検索し,選択した論文の参考文献から追加の関連論文を検索した.進行中または完了した臨床試験は,ClinicalTrials.govthe Chinese Clinical Trial Registrythe International Clinical Trials Registry Platformにおける疾患検索用語「coronavirus infection」を用いて同定した.一般医学に関連する論文を選択し,ランダム化臨床試験,システマティックレビュー,臨床実践ガイドラインを優先した.

Observations

Pathophysiology

コロナウイルスは,ヒトを始めとして,イヌ,ネコ,ニワトリ,ウシ,ブタといった哺乳類や鳥類に検出される大型のエンベロープ型一本鎖RNAウイルスである.コロナウイルスは,呼吸器系,消化器系,神経系の疾患を引き起こす.臨床で最も一般的なコロナウイルスは,229EOC43NL63,およびHKU1であり,これらは典型的には免疫正常な健常者に感冒症状を引き起こす.SARS-CoV-2は,過去20年間にヒトに重篤な疾患を引き起こし,世界的に流行したコロナウイルスのうち3番目のウイルスである1).最初に出現したコロナウイルスは、中国の仏山市(Foshan, China)が起源とされる重症急性呼吸器症候群(SARS)で,2002-2003年のSARS-CoVパンデミックを引き起こした2)2番目は,2012年にアラビア半島を起源とするコロナウイルスを原因とする中東呼吸器症候群(MERS)である3)

SARS-CoV-2は,直径が60140nmで,9nm12nmのスパイクが特徴的で,太陽の“コロナ”のような外観を呈している(Figure 24).遺伝子の組み換えと変異により,コロナウイルスは新しい宿主に適応して感染することができる.コウモリは SARS-CoV-2 の自然宿主(reservoir)であると考えられているが,ヒトはパンゴリンなどの中間宿主を経由して SARS-CoV-2 に感染したことが示唆されている5)6)

 

The Host Defense Against SARS-CoV-2

感染初期には,SARS-CoV-2は,アンジオテンシン変換酵素2ACE2)受容体が発現している気管支上皮細胞肺細胞(pneumocyteなどの細胞を標的とし,ACE2受容体に結合するウイルス構造スパイク(S)プロテインを介して侵入する(Figure 27)宿主細胞に存在する2型膜貫通型セリンプロテアーゼ(TMPRSS2: type 2 transmembrane serine proteaseは,ACE2を切断し,SARS-CoV-2 Sプロテインを活性化することでウイルスの取り込みを促進し,コロナウイルスの宿主細胞への侵入を仲介する7)ACE2およびTMPRSS2は,宿主標的細胞,特に肺胞上皮II型細胞に発現している8)9).インフルエンザなどの他の呼吸器系ウイルス疾患と同様に,SARS-CoV-2がTリンパ球細胞に感染し,細胞が死に至ると,著明なリンパ球減少が生じることがある.さらに,自然免疫応答と獲得免疫応答(液性免疫と細胞性免疫からなる)からなるウイルスに対する炎症反応は,リンパ増殖を障害し,リンパ球のアポトーシスを促進する.ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬によるACE2受容体のupregulationは,SARS-CoV-2感染への感受性を高めるという仮説があるものの,大規模な観察コホートでは,これらの薬剤とSARS-CoV-2感染リスクやCOVID-19の院内死亡リスクとの関連は認められていない10)11).例えば,デンマークにおけるCOVID-19患者4480人を対象とした研究では,ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の既存治療は死亡率とは関連していなかった11)

感染後期になり,ウイルス複製が加速すると、上皮内皮バリアの完全性(epithelial-endothelial barrier integrity)が損なわれる上皮細胞のみならず,SARS-CoV-2肺毛細血管内皮細胞に感染し,炎症反応が促進され,単球および好中球の流入が誘発される剖検研究では,肺胞隔壁のびまん性肥厚が認められ,内皮炎(endothelialitisに加えて,肺胞腔内に単核細胞やマクロファージが浸潤していることが明らかになっている12).間質における単核球炎症性浸潤と浮腫が生じ,CTスキャンではground-glass opacitiesを認める。硝子膜形成を伴う肺水腫は,初期の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に合致する12).ブラジキニン依存性肺血管浮腫(Bradykinin-dependent lung angioedema)が一因となっている可能性がある13).まとめると,内皮バリアの障害肺胞-毛細血管酸素運搬機能不全,および酸素拡散障害COVID-19の特徴である

重症COVID-19では,激しい凝固活性化と凝固因子の消費が起こる14)15).中国の武漢からの報告によると,COVID-19で死亡した183人のうち71%が播種性血管内凝固症候群(DIC)の基準を満たしていた14)炎症を起こした肺組織および肺内皮細胞において,微小血栓形成が引き起こされ,重症患者における深部静脈血栓症肺塞栓症,および血栓性動脈性合併症(四肢虚血性疾患,虚血性脳疾患,心筋梗塞など)といった血栓性合併症の高い発生率に関与している可能性がある.ウイルス性敗血症は,感染に対する宿主反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全と定義されているウイルス性敗血症は,さらに多臓器不全を増悪させる可能性がある.

 

Transmission of SARS-CoV-2 Infection

疫学的データによると,会話,咳,くしゃみによる飛沫感染が最も一般的な感染伝播経路であることが示唆されている(Box 1).感染者への長時間の曝露(6フィート以内少なくとも15分間の接触),および咳など症状がある感染者へのより短い時間の曝露は感染の高いリスクと関連しているが,無症状感染者への短時間の曝露は感染につながる可能性が低いとされる25).また接触感染(ウイルスが付着した表面に触れること)も感染伝播経路である可能性がある.エアロゾル感染(空気中に浮遊したままの小さな飛沫)を介して感染伝播する可能性もあるが,エアロゾル感染が実験以外の場合でヒトへの重要な感染経路であるかどうかは明らかではない26)27).生理的な状態(咳など)におけるエアロゾルの存在,あるいは空気中における核酸の検出は,空気中の小さな粒子が感染性を有することを示しているわけではない28)COVID-19妊婦による垂直感染のリスクは低いと考えられている.報告されているほとんどのシリーズでは,SARS-CoV-2の母親への感染は妊娠第3期に発生し,母親の死亡は観察されず,新生児の臨床経過は良好であったことが示されている29)-31)

 

Box1: Transmission, Symptoms, and Complications of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

SARS-CoV-2感染17) は,主に対面状況における飛沫感染によって,また,より少ない頻度ではあるが,汚染された物質表面を介した接触感染によって発生する.エアロゾル感染が起こることもあるが,ヒトにおけるエアロゾル感染の関与は明らかではない.感染伝播のうち推定4862%が,前症状感染者を介して起こる可能性がある

●入院患者によくみられる症状18)には,発熱(70%〜90%),乾性咳嗽(60%〜86%),息切れ(53%〜80%),倦怠感(38%),筋肉痛(15%〜44%),嘔気・嘔吐または下痢(15%〜39%),頭痛,脱力(25%),鼻漏(7%)などがある.COVID-19患者の約3%に,嗅覚消失または味覚消失が唯一の症状として現れることがある.

●入院患者によくみられる臨床検査値異常19)には,リンパ球減少(83%),炎症性マーカーの上昇(赤血球沈降速度,CRP,フェリチン,TNF-α,IL-1IL-6),および凝固系パラメーターの異常(プロトロンビン時間の延長,血小板減少,Dダイマーの上昇[患者の46%],フィブリノーゲンの低下)がある.

COVID-19患者の一般的な画像所見は,胸部X線画像における両側および下葉優位の浸潤影,胸部CT画像における両側,末梢性,下葉のground-glass opacitiesconsolidationなどである.

COVID-19入院患者によくみられる合併症18)20)-24)には,肺炎(75%);急性呼吸窮迫症候群(ARDS)(15%);ASTALT,およびビリルビンの上昇を特徴とする急性肝障害(19%);トロポニン上昇(717%),急性心不全,不整脈および心筋炎といった心臓障害;静脈および動脈血栓塞栓イベントを引き起こす血栓性凝固異常(1025%);急性腎障害(9%);意識障害(8%)および急性脳血管障害(3%)を含む神経合併症;およびショック(6%).

●重症COVID-19患者におけるまれな合併症には,サイトカインストームおよびマクロファージ活性化症候群(すなわち,二次性血球貪食性リンパ組織球症)が含まれる.

 

無機物表面からの SARS-CoV-2感染の臨床的意義は,感染を引き起こすウイルス粒子の最小濃度を知ることなく解釈することはできない.段ボールなどの透水性表面をもつものよりも,ステンレスやプラスチックなどの非透水性表面をもつものの方が,ウイルス量は高いレベルで持続するようである32)非透水性表面においては,ウイルスは接種後34日まで確認されている32).また病室のウイルス汚染が広範囲に広がっていることも報告されている28).しかし,表面から検出されたウイルス量は4872時間以内に急速に減少すると考えられている32).表面からウイルスが検出されたことで,fomites(ドアノブ,カトラリー,衣類などSARS-CoV-2に汚染されている可能性のある物)を介した接触感染の可能性から適切な環境衛生の必要性が強調されているが,対面接触による飛沫感染が主な感染経路であることに変わりはない.

上気道のウイルス量は症状発症時にピークを迎え,症状発症の約23日前からウイルス排出が始まる33)無症状感染者および前症状感染者は,SARS-CoV-2を感染させる可能性がある34)35).シンガポールにおいて発症約1~3日前の前症状感染者による,濃厚接触者(教会,合唱団など)のクラスター発生が報告されている34)前症状感染伝播は,SARS-CoV-2 の感染拡大に大きく寄与していると考えられる中国とシンガポールにおける研究では,前症状感染者からの感染の割合は48%62%と推定されている17)症状がまだ軽い時期,すなわち感染後1週間は,咽頭へのウイルス排出が多いこれはSARS-CoV-2の効率的な感染を説明しているのかもしれないなぜなら,感染者は病気に気づかないうちに感染を広げてしてしまう可能性があるからである36).無症状感染は4%〜32%と報告されているが,これらの報告が真に無症状者からの感染なのか,症状が非常に軽症者からの感染なのか,あるいは前症状患者からの感染なのかははっきりしない37)-39).システマティックレビューでは,真の無症状感染はおそらくまれであることが示唆されている38)

ウイルス核酸は,発症後6週間までは咽頭スワブから検出可能であるが,いくつかの研究では,一般的には症状発症から8日以降はウイルス培養が陰性であることが示唆されている33)36)40)これは,index caseが発症して5日以上経過してから,index caseへの曝露があった接触者の感染が発生しなかったことを示す疫学研究によって裏付けられている41).このことは,臨床的な改善に基づいて隔離から解除できる可能性を示唆している。米国CDCは,症状発症後少なくとも10日間,そして症状が改善してから3日間は隔離することを推奨している42).しかし,免疫抑制患者や重症患者のように症状改善が遅れている場合や,短期または長期の介護施設に入居している高齢者といった特定のサブグループには複数回の検査が必要かどうかについては明らかではない

 

Clinical Presentation

COVID-19の平均潜伏期間(曝露から症状発症までの期間)は5日(IQR, 2-7日)である43)44)有症状患者の約97.5%が感染後11.5日以内に症状を発症していた43).発症から入院までの期間は,median 7日(IQR, 3-9日)である45).入院患者の年齢中央値は47歳〜73歳まで様々であり,ほとんどのコホートでは男性が約60を占めている44)46)47)COVID-19入院患者のうち,74%〜86%が50歳以上の年齢層であった45)47)

COVID-19では様々な臨床症状が認められる(Box 1Box 2).中国におけるCOVID-19患者44672人の研究では,軽症81%,重症14%,5%が致死的な症状(呼吸不全,敗血症性ショック,また/および多臓器不全と定義される)を示した48).英国におけるCOVID-19入院患者20133人の研究では,17.1%が高度看護病棟または集中治療室(ICU)に入院していたと報告されている47)

 

Box2: Commonly Asked Questions About Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

●重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2SARS-CoV-2)の感染経路は?

SARS-CoV-2は,最も一般的には,対面暴露による飛沫感染(咳,くしゃみ,大きな声など)や接触感染によって感染伝播する.

COVID-19の最も一般的な症状は?

〇最も一般的な症状は,発熱,咳,息切れである.その他の症状としては,脱力,倦怠感,嘔気,嘔吐,下痢,味覚や嗅覚の変化などがある.

●どうやって診断する?

COVID-19の診断は通常,鼻咽頭スワブのPCR検査によって行われる.しかし,偽陰性の可能性を考慮して,臨床的に感染が強く疑われる患者に対しては,臨床所見,検査所見,画像所見を用いて推定診断を行うこともある

COVID-19患者に対する現在のエビデンスに基づいた治療法は?

〇ほとんどの患者に対しては酸素療法を含む支持療法が主な治療法である.最近の臨床試験では,デキサメタゾンが死亡率を低下させ(サブグループ解析では,酸素療法を必要とし,症状が7日より続く患者に限定されることが示唆されている)レムデシビルが回復までの時間を改善することが示されている(サブグループ解析では,侵襲的人工呼吸管理を受けていない患者に限定されることが示唆されている)

●無症状感染の割合は何%で,感染伝播させる上でどれだけ重要なのか?

真の無症状感染はまれと考えられている曝露から発症までの平均期間は5日で,最大62%の感染伝播が発症前に起こる可能性があるかもしれない

●マスクは感染拡大を防ぐのに有効か?

〇有効である.フェイスマスクは,呼吸器ウイルス感染リスクを減少させる.N95 respiratorsとサージカルマスクはともに十分な防御を提供し(マスクなしと比較して),サージカルマスクは布製のマスクよりも強い防御を提供してくれる.しかし,フィジカルディスタンスは十分に感染リスクの減少に関連し,距離が離れるほど感染リスクは低下する手洗いや環境の消毒などの追加対策も重要である.

 

基礎疾患を有しているのは感染者の約25%のみであるが,入院感染者においてはその60%〜90%が基礎疾患を有している45)-49).入院患者の最も一般的な基礎疾患は、高血圧(患者の48%〜57%に認める),糖尿病(17%〜34%),心血管疾患(21%〜28%),慢性肺疾患(4%〜10%),慢性腎臓病(3%〜13%),悪性腫瘍(6%〜8%),慢性肝疾患(5%未満)などである45)46)49)入院患者に最も多い症状は,発熱(〜90%),乾性咳嗽(60%〜86%),息切れ(53%〜80%),倦怠感(38%),嘔気・嘔吐・下痢(15%〜39%),筋肉痛(15%〜44%)である18)44)-47)49)50).また胃腸症状のみといった非典型的な症状を呈することもある18)嗅覚・味覚障害は,患者の64%〜80%で報告されている51)-53)3%に嗅覚消失あるいは味覚消失が唯一の症状として現れることがある53)

COVID-19の合併症には,心臓,脳,肺,肝臓,腎臓,および凝固系の機能障害が含まれる.COVID-19は,心筋炎心筋症心室性不整脈,および循環不全を引き起こす可能性がある20)54)重症患者には急性脳血管障害脳炎が認められることもある(〜8%)21)52)静脈および動脈血栓塞栓症は、COVID-19入院患者の10%25%に発生する19)22)ICUでは,COVID-19患者の最大31%59%で静脈および動脈血栓塞栓症が発生する可能性がある16)22)

COVID-19入院患者の約17%〜35%はICUで治療を受けており,最も一般的には低酸素血症を伴う呼吸不全が原因である.ICUにおけるCOVID-19患者のうち,29%〜91%が侵襲的人工呼吸管理を必要とする47)49)55)56)呼吸不全に加えて,急性腎障害9%),肝機能障害19%),出血または凝固機能障害10%〜25%),および敗血症性ショック6%)を認めることがある18)19)23)49)56)

COVID-19患者の約2%〜5%は18歳未満であり,年齢はmedian 11であるCOVID-19の小児は症状が軽く,主に上気道に限局しており,入院を必要とすることはほとんどない.なぜ小児がCOVID-19に対して感受性が低いのかはわかっていない.考えられる説明としては,小児の免疫反応があまり強くない(例えば,サイトカインストームがない)こと,他のウイルス曝露による部分的な免疫をもっていること,およびSARS-CoV-2への曝露率が低いことなどが考えられる。ほとんどの小児患者は軽症であるが,COVID-19で入院した小児のごく一部(7%未満)は人工呼吸管理を必要とする57)川崎病に類似した稀な多系統炎症症候群(MIS-C: multisystem inflammatory syndrome in childrenが、最近、欧米でSARS-CoV-2感染の小児で報告されている58)59).小児におけるこの多系統炎症性症候群はまれである(21歳未満の10万人に2人)60)

 

Assessment and Diagnosis

COVID-19の診断は,通常,鼻咽頭スワブによるPCRpolymerase chain reaction)検査を用いて行われる(Box 2).しかし,鼻咽頭スワブを用いたSARS-CoV-2 PCR検査には偽陰性があるため,臨床所見,検査所見,画像所見を用いて推定診断を行うこともある

 

Diagnostic Testing: Polymerase Chain Reaction and Serology

呼吸器検体(例えば,鼻咽頭)からの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によるSARS-CoV-2 RNA 検出は標準診断の標準となっている.しかし,検査の感度は曝露後における検査のタイミングによって異なる.ある研究では,PCRの感度は,曝露4日後で33症状発症日に62症状発症3日後で80と推定されている61)-63)

偽陰性の要因には,検体採取技術の問題,曝露からの時間,検体採取部位などが挙げられる.気管支肺胞洗浄液(BALF)などの下気道検体は上気道検体よりも感度が高い.中国における COVID-19患者205人から採取した検体1070例の中で,SARS-CoV-2 PCR検査の陽性率が最も高かったのはBALF93%)で,次いで喀痰(72%),鼻腔スワブ(63%),咽頭スワブ(32%)の順となっている61)唾液は,個人用保護具やスワブの数が少なくて済む代替検体となりうるが,さらなる検証が必要である64)

いくつかの血清学的検査は,新規ワクチンに対する反応の診断と測定を目的としている62)65)66)しかし,感染に反応して産生されるすべての抗体が中和抗体というわけではないため,抗体の存在が免疫力を付与するとは限らないSARS-CoV-2の再感染がどの程度の頻度で発生するかは不明である.抗体の存在によって再感染に対する感受性が変化するかどうか,あるいは抗体による防御がどの程度持続するかは不明である.IgM抗体は感染後5日以内に検出可能であり,発症後23週間でIgMレベルが上昇し,IgG抗体は発症して約14日後に初めて認められる62)65)より高い抗体価は重症患者に認められる66).利用可能な血清学的アッセイは,point of care assaysおよびhigh throughput enzyme immunoassaysなどがある.しかし,検査の性能,精度,および妥当性は様々である67)

 

Laboratory Findings

主に中国の患者2874人(平均年齢52歳)を対象とした19の研究を対象としたシステマティックレビューでは,血清CRPの上昇(患者の60%以上)LDHの上昇(約50%〜60%)ALT(約25%)およびAST(約33%)の上昇などが典型的である24)アルブミンの低下が約75%にみられる24).最も一般的な血液学的異常はリンパ球減少(リンパ球絶対数<1.0×109/L)であり入院患者の83%に認められる44)50).凝固障害に関連しては,プロトロンビン時間の中程度の延長(患者の5%以上)軽度の血小板減少(患者の約30%),およびDダイマー値の上昇(患者の43%〜60%)が一般的である14)15)19)44)68).しかし,これらの臨床検査値異常の多くは非特異的であり肺炎では一般的に認められる.著明な臨床検査値異常は,重度の感染症と関連している44)50)69)Dダイマー,そしてよりわずかな程度ではあるが,リンパ球減少は最も予後に関連するようである69)

 

Imaging

COVID-19の特徴的な胸部CT画像所見は,びまん性の末梢性GGOである(Figure 370)GGOに加えて,境界不明瞭,エアブロンコグラム,整あるいは不整な小葉内・小葉間隔壁肥厚,そして隣接する胸膜の肥厚が認められる70)COVID-19初期においては,約15%は胸部CT画像所見が正常であり,約40%は胸部X線写真所見が正常であることがある44)急速な増悪は,発症後初めの2週間以内で認められることがあり,その後は徐々に安定する70)71)

胸部CT所見は非特異的であり,他の感染症と重複するため,COVID-19に対する胸部CT所見の診断価値は限定的である.PCR検査でSARS-CoV-2感染が確認された入院患者において,胸部CT所見が正常な例も認められる一方,COVID-19に合致する胸部CT所見は,SARS-CoV-2 RNAが検出される数日前に認められることもある70)71)

 

Treatment

Supportive Care and Respiratory Support

現時点では,急性呼吸不全およびARDSの支持療法のベストプラクティスに従うべきである72)-74).エビデンスに基づいたガイドラインは,多くの国や専門家によって確立されている72)-74)

COVID-19入院患者の75%以上が補助的な酸素療法を必要とする.通常の酸素療法に反応しない患者には,加熱高流量鼻カニューレ酸素療法(heated high-flow nasal canula)が行われることがある72)侵襲的人工呼吸管理を必要とする患者には,低容量一回換気量(48mL/kg,予測体重)とし,プラトー圧が30 mmHg未満の肺保護戦略が推奨される.さらに,腹臥位換気high PEEPcisatracuriumや他の筋弛緩剤による短期間の神経筋遮断などが酸素化を促す可能性がある.COVID-19に関連した呼吸不全患者のなかには肺コンプライアンスが高い例があるが75),それでも肺保護戦略の恩恵を受ける可能性が高い76)ARDS患者のコホートでも,肺コンプライアンスにおける異質性が認められており,肺コンプライアンスが高い患者でも,低容量一回換気量による肺保護戦略の恩恵を受けていることが示されている76)

COVID-19関連呼吸不全における気管内挿管の適応については,多くの患者が正常な呼吸機能を有するものの重度の低酸素血症を有するため議論の的となっている77)"より早期”の挿管はきちんと管理されたプロセスで行う必要があり,患者を陰圧室に移動させたり、挿管前に個人用保護具を着用する必要がある.しかし,呼吸困難が欠如している低酸素血症は十分に許容され,侵襲的人工呼吸管理を行う必要はないかもしれない.早期に挿管することによって,一部の不必要である患者に対して人工呼吸器管理を行ってしまい.さらなる合併症を引き起こすことになりかねない.現時点では,早期の挿管あるいは後期の挿管のどちらが推奨されるかについて十分なエビデンスが存在しない

観察研究では,約8%COVID-19入院患者に細菌または真菌の複合感染が報告されているが,最大72%が広域スペクトラムの抗生物質で治療されている78).さらなるデータが得られるまでは,COVID-19患者の抗菌薬の使用を控え,放射線学的所見や炎症性マーカーが複合感染に合致する場合や免疫不全および/または重症の患者のために保存しておくことが賢明かもしれない72)

 

Targeting the Virus and the Host Response

COVID-19の治療として,以下の薬剤が評価または開発されている.抗ウイルス剤(例:レムデシビル,ファビピラビル)抗体(例:回復者血漿,高免疫グロブリン:hyperimmune iimmunoglobulins抗炎症薬(デキサメタゾン,スタチン)標的免疫調節薬(例:tocilizumabsarilumabanakinraruxolitinib抗凝固薬(例:ヘパリン),そして抗線維化薬(例:チロシンキナーゼ阻害剤)である.疾患のステージや合併症が異なる場合には,これらの治療薬の効果が異なる可能性がある.抗ウイルス薬は感染初期に最も効果的であると考えられるが,入院患者においては,標的免疫調節薬は疾患の進行を防ぐのに有用であり,抗凝固薬は血栓塞栓症の合併症を防ぐのに有用であると考えられる

クロロキン/ヒドロキシクロロキンは,in vitroにおいてSARS-CoV-2のウイルス侵入およびエンドサイトーシスを阻害し,in vivoで有益な免疫調節作用を有する可能性のある化合物であり79)80)200以上の臨床試験が開始されているが,COVID-19入院患者を対象とした臨床試験の初期のデータでは,明確な有用性は示されていない81)-83).中国で軽症〜中等症COVID-19入院患者150人を対象とした臨床試験では、標準治療のみの場合と比較して,28日までにSARS-CoV-2の陰性化(主要アウトカム指標)において有意ではなかった.2つの後ろ向き研究では,COVID-19入院患者の挿管リスクまたは死亡率にヒドロキシクロロキンの影響は認められなかった84)85).この1つの後ろ向き多施設コホート研究では,ヒドロキシクロロキン+アジスロマイシン併用群(735人),ヒドロキシクロロキン単独群(271人),アジスロマイシン単独群(211人),どちらの治療も行わなかった群(221人)で院内死亡率を比較したが,群間で差はなかったと報告されている84).副作用は普通に観察され,特にQT延長は心疾患合併症のリスクを高めるものである82)84).これらの結果は,アジスロマイシンを併用してもしなくても,(ヒドロキシ)クロロキンの適応外使用を支持するものではない.現在,無作為化臨床試験が進行中であり,より多くの指針を提供すべきである.

COVID-19患者で臨床試験が行われている抗ウイルス薬のほとんどは,インフルエンザ,HIV,エボラ,SARS/MERSに対して開発された抗ウイルス薬を再利用したものである79)86)In vitroにおいてウイルス複製を阻害するプロテアーゼ阻害薬ロピナビル・リトナビルは成人重症COVID-19入院患者199人を対象とした非盲検無作為化比較試験において,標準治療と比較して有効性が認められなかった87).リバビリン,ファビピラビル,レムデシビルといったSARS-CoV-2の複製を阻止するRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬が検討されている中で,レムデシビルが最も有望であると考えられている79)88)下気道病変を有する成人COVID-19入院患者1063人を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の暫定報告によると,プラセボ群と比較して,レムデシビル静脈投与群は回復までの期間が短いことが示された(15 vs 11日)88).一方,人工呼吸管理されていないCOVID-19入院患者397人を対象とした別の無作為化オープンラベル試験によると,レムデシビルの投与は5日間でも10日間でも,投与14日目の臨床状態は変わらなかったと報告されている89).レムデシビルの生存率への影響は不明である.

回復者血漿を用いた治療は,1918年のインフルエンザ大流行時に初めて報告された.中和抗体を含む回復者血漿で治療された重症COVID-19患者5人の最初の報告では,回復期血漿投与前後で,全患者における体温,Sequential Organ Failure Assessment ScoreSOFA score),P/F比,ウイルス量,血清抗体価,ルーチンの血液生化学的指標,ARDS,人工呼吸器およびECMO管理といった項目で定義された臨床状態が改善したことが示されている90).しかし,中国における重症COVID-19患者103人を対象とした多施設共同非盲検無作為化比較試験では,28日以内の臨床的改善までの期間については、回復者血漿投与群と標準治療群において有意差を認めなかった(51.9 vs 43.1%)91).しかし,この試験は登録が遅れたために有意差を検出する統計学的パワーに限界があり早期に中止された.現在研究されている別のアプローチとしては,回復者血漿由来の高免疫グロブリンSARS-CoV-2を標的としたモノクローナル抗体が挙げられる92)93)

その他の治療戦略は,COVID-19患者における炎症反応を調節することである.インターフェロンγ,インターロイキン1,インターロイキン6,補体因子(complement factor5aC5a)などの主要な炎症性メディエーターに対するモノクローナル抗体はすべてSARS-CoV-2感染後に生じる激しい炎症反応を標的としている79)86)94).これらのうち,インターロイキン6阻害剤であるtocilizumab®アクテムラ)sarilumab®ケブザラ)が最もよく研究されており,現在十数以上の無作為化臨床試験が実施されている94)イマチニブ(®グリベック)などのチロシンキナーゼ阻害剤は、COVID-19患者の肺血管滲出(pulmonary vascular leakage)を予防する可能性があるとして研究されている.

ウイルス性肺炎およびARDSに対するコルチコステロイドの研究における結果は混沌としている72)73).しかしながら,デキサメタゾン6mg/日を10日間まで投与したCOVID-19患者2104人と通常のケアを受けた4321人を対象とした無作為化比較試験(the Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy: RECOVERY試験)では,デキサメタゾンが28日間の全死亡率を低下させることが明らかになった(21.6 vs 24.6; age-adjusted rate ratio, 0.8395CI, 0.74-0.92; P0.00195)症状が7日以上続いた患者および人工呼吸管理を要する患者では有益性が最も高かった対照的に,症状の持続期間が短く,酸素療法が必要でない患者では,有益性(および有害性の可能性)は認められなかった中国武漢における肺炎とARDSを合併したCOVID-19患者201人を対象とした後ろ向きコホート研究では,メチルプレドニゾロンによる治療は死亡リスクの減少と関連していることが報告されている(hazard ratio, 0.3895CI, 0.20-0.72])69)

すべてのCOVID-19入院患者には、低分子ヘパリン皮下投与による血栓塞栓予防が推奨される15)19).特定の患者(例えば,D-ダイマーが上昇している患者)が抗凝固療法の恩恵を受けるかどうかを評価するための研究が進行中である.

 

Disparities

COVID-19による入院および死亡の割合は,低所得およびマイノリティである母集団において不均衡な割合で発生している45)96)97).米国CDCが,人種データが入手可能であった入院患者580人を対象にした報告書では,黒人33%,白人45%であり,一方で周辺地域の住民は黒人18%,白人59%であった45).ルイジアナ州のCOVID-19患者3626人を対象とした後ろ向きコホート研究では,黒人患者におけるCOVID-19の不均衡な有病率が報告された.ルイジアナ州では,COVID-19で入院した患者の77%,COVID-19で死亡した患者の71%が黒人であったが,黒人は地域の人口の31%しか占めていなかった97)98)このような不均衡な負担(disproportionate burden)は,住宅,交通手段,雇用,健康における格差を反映している可能性がある.マイノリティである母集団は人口密度の高いコミュニティや住宅に住んでいたり,公共交通機関に依存していたり,テレワークが不可能な仕事に就いている可能性が高い(例:バスの運転手,フードサービスの従業員).また黒人は白人よりも慢性疾患の有病率が高い98)99)

 

Prognosis

COVID-19による全入院死亡率は約15%〜20%であるが,ICUへの入院を必要とする患者では最大40%まで上る.しかし,死亡率はコホートによって異なり,検査と確定診断の不一致,入院へのアクセスの違い,そしてアウトカムの違いを反映している.入院死亡率は,40歳未満では5%未満,7079歳では35%,8089歳では60%以上となっている46)患者1000人あたりの年齢別の推定全死亡率をTableに示す.パンデミックにおける死亡者すべてがCOVID-19の検査を受けているわけではないため,COVID-19による実際の死亡数は報告されている数よりも多い.

COVID-19による長期予後は現在のところ不明であるが,重症患者は相当の後遺症を負う可能性が高い敗血症からの生存は,少なくとも2年間は死亡リスクが増加し,新たな身体障害,新たな認知障害,および再感染への脆弱性,そしてさらなる健康悪化と関連している同様の後遺症が重度COVID-19の生存者にも認められる可能性が高い100)

 

Prevention and Vaccine Development

COVID-19は予防できる可能性がある.公衆衛生活動を高めることと感染制御の関係は,世界中の感染症の疫学から明らかである25)101)102).しかしながら,ほとんどの国が複数の感染対策を実施しており,それぞれの効果を相対的に判断することは困難である103)104).効果的なワクチンや治療法が利用できるようになるまでは,継続的な介入が必要となるため,この問題はますます重要になってきている.一般的に,これらの介入は,個人的な行動(例えば,フィジカルディスタンス,衛生,防護装備),感染者や接触者の特定(例えば,test-trace-track-isolate,学校や職場の閉鎖),規制的な行動(例えば,政府による集会やビジネスの制限,ステイホーム命令,積極的な学校・職場・公共交通機関の閉鎖や制限,防疫線(cordon sanitaire)や国境閉鎖),および国際的な国境措置(例えば,国境閉鎖や強制検疫)から構成されるものに分けることができる.重要な優先事項は,感染を適切に制御しながら社会的・経済的混乱を最小限に抑える対策を組み合わせることである.最適な対策は,資源の制約,地理的条件(島国や国際的な国境対策など),人口,政治的要因(ヘルスリテラシー,政府への信頼,文化的・言語的多様性など)に基づいて,国によって異なるかもしれない.

これらの公衆衛生上の介入のエビデンスは,1918年のインフルエンザの大流行以来変わっていない105).数理モデル研究と経験的なエビデンスは,感染後の自宅隔離,集団集会の制限,旅行の制限,ソーシャルディスタンスなどの公衆衛生上の介入が感染率の低下と関連していることを支持している101)102)106).これらの介入が解除された場合,感染再拡大のリスクが続く.

SARS-CoV-2 ヒトワクチンは現在のところ実装されていないが,約120の候補が開発中である.アプローチとして,核酸(DNAまたはRNA),不活化または弱毒化したウイルス,ウイルスベクター,およびrecombinant proteins or virus particlesなどが挙げられる107)108).効果的なワクチン開発の課題は,技術的な壁(例えば,スパイクプロテインとRBDreceptor-binding domain)プロテインのどちらがより防御できる抗体を誘発するか,アデノウイルス血清型5型(ウイルスベクターワクチンでは免疫原性が損なわれる)への事前曝露,アジュバントの必要性)大規模生産や規制の実現可能性(安全性と有効性の確保)法的な壁(例えば,技術移転やライセンス契約)などである.SARS-CoV-2 のスパイクプロテインは,感染防御のための有望な免疫原であるように思われるが,完全長(full-length)のタンパク質を標的とするか,RBDのみを標的とするか,どれが感染を防ぐのに十分かどうかは不明である108).他の考慮事項としては,免疫の可能性のある期間,そして免疫を付与するために必要なワクチンの接種回数が挙げられる62)108).現在,SARS-CoV-2ワクチンの候補となる十数種のワクチンの第13相試験が行われている.

モノクローナル抗体,高免疫グロブリン,回復者血漿抗体など,予防のための他のアプローチが今後数ヶ月のうちに登場する可能性が高い.有効性が証明されれば,これらのアプローチは,医療従事者,その他の必要不可欠な労働者,および高齢者(特に老人ホームや長期介護施設にいる人)を含むハイリスクの人々に使用される可能性がある.

 

Limitations

このレビューにはいくつかの制限がある.第一に,SARS CoV-2に関する情報は限られている.第二に,ここで提供される情報は現在のエビデンスに基づいているが,より多くの情報が入手可能になるにつれて修正される可能性がある.第三に,COVID-19の管理の指針となる無作為化試験はほとんど発表されていない.

 

Conclusions>

202071日時点で,世界で1000万人以上のSARS-CoV-2感染者が認められている.感染,感染伝播,治療について不明な点が多い.COVID-19の予防と効果的な管理の進歩には,基礎的・臨床的な調査と公衆衛生・臨床的な介入が必要となる.

 

 

Figure 1: Key Events in the Early Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic

WHOにおけるCOVID-19状況報告書のデータに基づく.COVID-19のアウトブレイクは,201912月上旬に中国の武漢で初めて確認された.COVID-19患者数は,報告日とWHOの地域別に表示した.

 

Figure 2:  Immunopathogenesis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

SARS-CoV-2は,ウイルス構造スパイク(S)プロテインを介してアンジオテンシン変換酵素2ACE2)受容体に結合し,ACE2受容体が発現している細胞を標的とする.宿主細胞内のセリンプロテアーゼ2型膜貫通型セリンプロテアーゼ(TMPRSS2)は,ACE2を切断し,SARS-CoV-2Sプロテインを活性化することにより,ウイルスの取り込みをさらに促進する.感染初期では,ウイルスコピー数は下気道で高くなりうる.炎症性シグナル分子は,誘導されたTリンパ球,単球,好中球に加えて,感染細胞や肺胞マクロファージからも放出される.後期では肺胞腔内に硝子膜形成を伴う肺水腫をきたしARDSに合致する.

 

Figure 3: Radiological and Pathological Findings of the Lung in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

A: 76歳男性.胸部CT(発症5日後).B: 発症から21日後.

CD: 重症COVID-19患者の肺組織の病理学的所見.浮腫とフィブリン沈着を伴うびまん性肺傷害(DAD)を示し,初期の線維化を伴うARDSを示している(倍率,10倍)

 

Table: Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Cases, Deaths, and Deaths per 1000 Cases in the US by Age Groupa

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