ワクチンのefficacyeffectivenessについて(2021721日)

ワクチン効果(vaccine efficacy: 市販前の二重盲検無作為化比較試験で評価された効果.

ワクチン有効性(VE: vaccine effectiveness: リアルワールドにおけるワクチンの有効性.

以下の論文の一部の内容は執筆時点のもの.

 

COIVD-19ワクチンのefficacyeffectivenessthe elephant (not) in the room

Olliaro P, Torreele Els, Vaillant M. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness—the elephant (not) in the room. Lancet Microbe. Apr 20, 2021.

https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00069-0.

ワクチン効果(vaccine efficacy)と症候性患者数の減少の比較に焦点が当てられているが,ワクチンの効果(efficacy)や有効性(effectiveness)を完全に理解することは,意外と簡単ではない.効果(effect)の大きさをどのように表現するかによって,まったく異なる姿が浮かび上がってくる(Figure; appendix).

Figure: RRR and NNV with 95% CI ranked by attack rate in the unvaccinated (placebo) group for five COVID-19 vaccines.

NNVが低いほど,RRRが高いほど,ワクチン効果(vaccine efficacy)が高くなる

RRR=relative risk reduction. NNV=numbers needed to vaccinate.

https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/cms/attachment/43d3ff4e-c70d-4661-b781-a574681c98bc/gr1.jpg

ワクチン効果(efficacy)は,一般的にRRRrelative risk reductionとして報告されるこれは,相対リスク(RR)、つまり、ワクチンを接種した場合としなかった場合の発病率(attack rate)の比を1-RRで表したものである.効果(efficacy)が報告されている順に並べると,RRRは,PfizerBioNTech95%ModernaNIH94%Gamaleya91%J&J67%AstraZenecaOxford67%となる.しかし,RRRは、集団間や時間経過とともに変化するC感染する,そしてCOVID-19疾患になるという背景リスクと照らし合わせる必要がある.RRRはワクチンの恩恵を受ける可能性のある参加者のみを対象としているが,ワクチンを接種した場合としなかった場合の発病率の差であるARRabsolute risk reduction)は,全人口(whole population)を対象としている.ARRは,RRRに比べて効果の大きさ(effect size)がはるかに小さいため,無視される傾向にある: AstraZeneca-Oxfordでは1.3%Moderna-NIHでは1.2%J&Jでは1.2%Gamaleyaでは0.93%Pfizer-BioNTechでは0.84%となっている.

ARRは、COVID-19をあと1例予防するために必要なワクチン接種数(NNV: number needed to vaccinate※例えばNNV 9ならば9人に接種するとそのうち1人の発症が予防できる)を1/ARRとして,ワクチンの有効性(effectiveness)の推定値を算出するためにも使用されるNNVは,異なる視点をもたらす: Moderna-NIHでは81AstraZeneca-Oxfordでは78Gamaleyaでは108J&Jでは84Pfizer-BioNTechでは119である.その理由は、ワクチン効果(efficacy)と研究によって異なるCOVID-19の背景リスクの組み合わせによる: Pfizer-BioNTechでは0.9%Gamaleyaでは1%Moderna-NIHでは1.4%J&Jでは1.8%AstraZeneca-Oxfordでは1.9%となっている.

ARR(およびNNV)は背景リスクに影響されやすく,背景リスクが高いほど,有効性(effectiveness)が高くなる.たとえば,全症例と比較して,中央で確認された症例におけるJ&Jワクチンの解析が挙げられる8): 分子と分母の両方が変化してもRRRは変化しないが(66-67%),ワクチン未接種群の発病率が3分の1に増加すると(1.8%から2.4%),NNV4分の1に減少する(84から64へ)

試験の実施方法や結果の提示方法からは,多くの教訓が得られる.RRRsのみを使用し,ARRを省略すると,ワクチン効果(efficacy)の解釈に影響を与える報告バイアスが発生する10).ワクチン効果について伝える際,特に購入・配備するワクチンの種類を選択するような公衆衛生上の意思決定においては,データが実際に示していることの全体像を把握することが重要であり,また,比較が,一つの要約的な指標だけを見るのではなく,ワクチン試験の結果を背景(context)の中に置いた複合的な証拠に基づいて行われるようにすることも重要である.このような意思決定は,試験結果の詳細な理解によって適切に行われるべきであり,完全なデータセットへのアクセスおよび独立した精査と解析が必要となる.

残念ながら,現在入手可能な試験(中間)データに基づいてワクチンを比較することは,主要エンドポイント(何をもってCOVID-19症例とするか,いつ評価するかなど),プラセボの種類,試験集団,試験中のCOVID-19の背景リスク,曝露期間,試験内および試験間での解析対象集団の定義の違い,さらには効果(efficacy)に関するエンドポイントや統計手法の定義など,試験プロトコルが統一されていないため,さらに困難になっている.重要なのは,試験集団で一定の効果(efficacy)を持つワクチンが,COVID-19の背景リスクのレベルが異なる別の集団でも同じ効果を持つかどうか,という答えられない疑問が残されていることである.伝播強度は国によって異なり,公衆衛生上の介入やウイルス変異株などの要因に影響されるため,この問題は些細なことではない.ワクチンの有効性(effectiveness)について唯一報告されているのは,PfizerBioNTechワクチンを使ったイスラエルの集団予防接種キャンペーンである.デザインと方法論は無作為化試験とは根本的に異なるが,DaganらはRRR94%と報告しており11),これは第3相試験のRRR95%)と基本的に同じであるものの,ARR0.46%であった(NNV217となる)(第3相試験ではARR0.84%NNV119であった)つまり,リアルワールドにおいては,COVID-19症例を1人予防するためには,対応する臨床試験で予想されたよりも1.8倍多くの人にワクチンを接種する必要があるということになる

統一されていない第3相試験では公衆衛生上の要求を満たすことはできない.公衆衛生上の疑問点を解決するためにデザインされたプラットフォーム試験を共通のプロトコルで実施すれば、共通の基準と統一された評価に基づいて意思決定を行うことができる.効果(efficacy)と有効性(effectiveness)に関するこれらの考察は,軽症〜中等症のCOVID-19感染の予防を測定した試験に基づいており,入院,重症,死亡の予防,あるいは感染と伝播の可能性の予防について結論を出すようには設計されていない.ワクチンの適合性を評価するには,すべての指標を考慮する必要があり,安全性,配備性,入手可能性,コストなどが関係する.

 

References

1) Zimmer C Corum J Wee S-L

Covid-19 Vaccine Tracker.

https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

Date accessed: March 10, 2021

2) Polack FP Thomas SJ Kitchin N et al.

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N Engl J Med. 2020; 383: 2603-2615

3) Baden LR El Sahly HM Essink B et al.

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N Engl J Med. 2021; 384: 403-416

4) Voysey M Clemens SAC Madhi SA et al.

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5) Logunov DY Dolzhikova IV Shcheblyakov DV et al.

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Lancet. 2021; 397: 671-681

6) US Food and Drug Administration

Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document.

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december-10-2020-meeting-announcement

Date: Dec 10, 2020

Date accessed: March 10, 2021

7) US Food and Drug Administration

Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document.

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december-17-2020-meeting-announcement

Date: Dec 17, 2020

Date accessed: March 10, 2021

8) US Food and Drug Administration

Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document.

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-february-26-2021-meeting-announcement

Date: Feb 26, 2021

Date accessed: March 10, 2021

9) Olliaro P

What does 95% COVID-19 vaccine efficacy really mean?.

Lancet Infect Dis. 2021; (published online Feb 17.)

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00075-X

10) Brown RB

Outcome reporting bias in COVID-19 mRNA vaccine clinical trials.

Medicina (Kaunas). 2021; 57: 199

11) Dagan N Barda N Kepten E et al.

BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting.

N Engl J Med. 2021; (published online Feb 24.)

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765

 

Supplementary appendix