第54回 日本呼吸器学会学術講演会シンポジウム
2014年4月

１）LAMA

• 今回の日本のガイドライン（第4版）でLABAがLAMA.の治療が並んだ（ultraLABAの出現が大きい）．

• ◆LAMA：スピリーバ（チオトロピウム），シーブリ（グリコピロニウム），（ウメクリジニウム），（アクリジニウム）．
• ◆LAMA/LABA配合剤：ウルティブロ（グリコピロニウム＋インダカテロール），（ウメクリジニウム＋ビランテロール），（チオトロピウム＋オロダテロール），（アクリジニウム＋ホルモテロール）．

• UPLIFT studyでチオトロピウムは死亡率を有意に低下させ，COPD stage�Uでpeak FEV1の経年低下量を抑制した．
• 一時レスピマットは問題になったが，TIOSPIR studyでは，レスピマットvsハンディヘラーでも死亡率が差がなかった．初回増悪までの期間も差がなかった．心血管系イベントも問題なかった．
• GLOW2 studyでは，シーブリとチオトロピウムはほぼ同様．
• SHINE studyでは，ウルティブロがオンブレス（インダカテロール），シーブリ，スピリーバ単剤よりも明らかに良かった．
• ウメクリジニウム・ビランテロールのstudyでは，ウメクリジニウム単剤，ビランテロール単剤，placeboよりFEV1増加効果あり⇒年内に国内で使えそう．
• ATTAIN studyでは，アクリジニウム 200μg，400μg，placeboを比べると，400μgはFEV1増加，TDIスコア上昇，SGRQスコア低下．
• アクリジニウム400μg vs チオトロピウム18μgではアクリジニウムは1日2回吸入なので今までのLAMAと異なる．チオトロピウムと異なり，2回吸入することによってCOPD明け方も調子が良くなるデータがある．
• 今後はどの組み合わせがよいか，デバイスの違いなどの検討が必要．まずはmonotherapyをやってから配合剤を考えていくのがよいと思う．
• レスキューとして，SABAがよいかSAMAがよいかは検討がない．
• 閉塞型緑内障は禁忌だが，尿閉でた人以外ではBPHでも使用することが少なくない．

２）LABA

• ◆オンブレス（インダカテロール，1日1回），セレベント（サルメテロール，1日2回），オーキシス（ホルモテロール，1日2回），ホクナリンテープ（貼付剤）（ツロブテロール）の4つが使える．

• 数々のデータがある：
• サルメテロール vs placebo⇒FEV1増加．
• ホルモテロール vs placebo⇒FEV1増加．
• インダカテロール vs placebo⇒FEV1増加．
• サルメテロール vs placebo⇒SGRQ低下．
• ホルモテロール vs placebo⇒QOL改善．
• インダカテロール vs placebo⇒SGRQ低下．
• サルメテロール vs placeboで運動耐容能に対する効果（cycle exercise test）で良かった．
• ホルモテロールでトレッドミル検査でも良かった．
• サルメテロールはどのCOPD重症度でも増悪改善（TORCH study）．
• インダカテロール150μg vs チオトロピウム18μg（INVIGORATE study）⇒トラフFEV1はチオトロピウムに比べても，インダカテロールは非劣性．しかし，インダカテロールはCOPD急性増悪率に非劣性は示せなかった（インダカテロール0.79回vsチオトロピウム0.61回）（The Lancet Respiratory Medicine 2013; 1: 524-533）．
• FEV1経年変化のLABAの検討はサルメテロールしかないが，placeboはFEV1 -50cc，サルメテロールはFEV1 -42ccと良かった．
• 生命予後のLABAの検討もサルメテロールしかないが，生命予後は改善しないという結果だった．
• インダカテロール vs サルメテロール vs placeboの肺機能とQOLの比較（ERJ 2011）では，インダカテロールはサルメテロールよりもトラフFEV1を改善させた．ただしQOLは同等であった．
• インダカテロール150μg vs 300μg vs チオトロピウム18μgの中等症から重症COPDに対する二重盲検試験（AJRCCM 2010; 182: 155-162）：トラフFEV1は非劣性で同等というデータ．SGRQはよりインダカテロールで低下とのことだが．
• ビランテロール：２４時間以上の気管支拡張作用，効果の立ち上がりが早い，β2受容体により選択性．
• オロダテロール：２４時間以上の気管支拡張作用，効果は早い（ホルモテロールと同じくらい），β2受容体により選択性．
• 生命予後改善にはサルメテロールはない，というデータがあるものの，他には一切データがなく，今後の検討課題である．
• 自験例で，ツロブテロールの身体活動性を検討している（ただし，先行治療あり）．“アクチマーカー（１分毎に1MET単位でチェックできる）．1SWTや肺機能で検討．3.5METsの運動強度が改善した．⇒身体活動性を改善する可能性がある．
• LABAは低カリウム血症を起こす可能性もあるので注意する．

３）ICSおよびICS/LABA

• ISOLDE study：高用量ICSでQOL経年低下を抑制，ただし，死亡率はplaceboと変化なし．重症COPD（%FEV1<60%）ではQOL改善，増悪抑制．
• Asthma COPD overlap syndrome（ACOS）についてはGOLDやGINAなどで検討中．
• 20-30%は喘息合併COPDである．重症例にはIOS用いる．ICSに併用するのはLAMA，LABAどちらでもよい．
• ★安定COPDに対するICS単剤：
①%FEV1<60%の重症例に，②ICS長期使用してもFEV1経年低下や死亡率は抑制しない，③特に高用量では肺炎リスクに注意，④喘息合併COPDには第一選択．
• COPDに対するICSでは×だが，ICS/LABAは抗炎症効果あり（AJRCCM）．
• COPDに対するICSでは×だが，ICS/LABAで運動耐容能改善（Chest）．
• COPDに対するICSでは×だが，ICS/LABAは一貫して増悪抑制効果がある．
• TORCH studyのサブ解析ではICS/LABAは経年FEV1減少を抑制し，QOLも改善したが，死亡抑制については統計学的に有意ではなかった．
• メタアナライシスでは，ICS/LABAで全死亡低下との報告もあるが・・・．
• トリプルセラピー（ICS/LABA+LAMA）の報告もいくつかあり，肺機能，COPD増悪抑制のデータあり，さらによい可能性がある．
• ★安定COPDに対するICS/LABA：
①中等症から最重症COPDでは，肺機能，耐容能，QOLは改善し，増悪も抑制．しかし肺炎リスクは上昇．FEV1経年低下も抑制した．
②ICS/LABA+LAMAは，肺機能，QOL，増悪改善のデータあるが，今後の検討が大切である．
• 新しいICS/LABAとして，フルティフォーム（フルチカゾン＋ホルモテロール），レルベア（フルチカゾン＋ビランテロール）など．
• COPDにおけるステロイド抵抗性改善薬：禁煙，スルフォラファン（サプリメント，ブロッコリに入っている），プロタンディム（サプリメント），少量テオフィリン，ノルトリプチリン（三環系抗うつ薬），マクロライド，PI3Kδ阻害薬など．
• SUMMIT study進行中．ICS/LABA，ICS，LABAで心血管疾患の抑制ができるか？．
• いずれにしても，ICSおよびICS/LABAは%FEV1<60%のCOPD患者に使う．ただし，喘息合併例にはICSおよびICS/LABAを用いる．

４）喀痰調整薬，マクロライド，PDE4阻害薬

• 咳，痰が多いとCOPD増悪しやすい．
• IL-6やIL-8が高いとCOPD増悪しやすい．
• 高感度CRP（>3），フィブリノーゲン（>14），白血球（>9000）が多いとCOPD増悪しやすい．
⇒このような例には抗炎症治療がkeyとなる．
• BRONCUS study（Lancet 2005）でムコフィリンでは有意差は出なかったが，サブ解析でICSが入っていない群では喀痰調整薬は有意に増悪を減らした．
• ムコダイン（カルボシステイン），ムコソルバン（アンブロキソール）は有意差なかったが，しかしサブ解析群ではsympton scoreが高い症例では増悪を抑制した．

• NEJM 2011の報告では，AZM群で増悪減らした（HR 0.73）（増悪多い，あるいはHOT使用など重症COPDで）．
• CAM/EMでも日本のデータで増悪を減らした報告がある．

• 日本では承認が得られていない．
• Roflumilast（ロフルミラスト）は500μgでFEV1 50ccくらい改善した．さらにLAMA併用だと80ccくらい改善した．男性，LAMAやICSが投与されている，咳や痰が多い例などではより効果が期待できる．
• RPL554（PDE3/4阻害薬）の吸入のデータで，FEV1 200ccくらい改善した報告もある．

• スタチンにおける抗炎症効果によるCOPDに対する効果：2年以上服用で，増悪抑制．とくに高感度CRPが3以上例では死亡率も抑制した（OR 0.22）．しかし3未満だとOR 0.79だが．